Nei pazienti con colite ulcerosa confermate efficacia e sicurezza di risankizumab in caso di risposta inadeguata o intolleranza a terapie avanzate
Risankizumab è risultato efficace e ben tollerato nel trattamento dei pazienti con colite ulcerosa moderatamente-severamente attiva, indipendentemente dalla risposta inadeguata o dall’intolleranza a terapie avanzate precedenti. È quanto evidenzia un nuovo studio pubblicato su Journal of Crohn’s & Colitis.
La colite ulcerosa (UC) è una malattia cronica infiammatoria intestinale a mediazione immunitaria, caratterizzata da fasi di riacutizzazione e remissione, con sintomi debilitanti come sanguinamento rettale, diarrea e urgenza intestinale. I sintomi non controllati della UC sono associati a un significativo peggioramento della qualità della vita.
Nel 2023, si stima che la UC abbia interessato lo 0,4% della popolazione nordamericana, con un’incidenza annuale di 15 casi ogni 100.000 persone. I trattamenti convenzionali per la UC includono aminosalicilati, corticosteroidi e immunomodulatori. Negli ultimi due decenni sono state introdotte terapie avanzate (AT) per la UC, tra cui terapie anti-TNF (fattore di necrosi tumorale), inibitori della Janus chinasi (JAK), terapie anti-integrina, terapie anti-interleuchina (IL)-23 e IL-12/23, e modulatori del recettore della sfingosina-1-fosfato.
Nonostante i progressi nel trattamento della UC, il raggiungimento e il mantenimento del controllo della malattia rimangono difficili, e i pazienti spesso necessitano di più linee di terapia. Si stima che solo il 20-60% dei pazienti con UC ottenga una risposta clinica iniziale con trattamenti convenzionali o AT, dimostrando un apparente limite terapeutico. Entro un anno dall’inizio di una terapia avanzata per la UC, circa il 45% dei pazienti manifesta una risposta inadeguata; entro due anni, circa il 70% dei pazienti richiede una seconda linea di terapia.
Il trattamento della UC diventa più complesso nei pazienti con precedente esposizione a terapie avanzate. Le monoterapie biologiche sono spesso raccomandate come prima linea di AT per i pazienti con UC che non riescono a raggiungere il controllo della malattia con le terapie convenzionali.
Tuttavia, i pazienti con risposta inadeguata a precedenti AT o terapie biologiche mostrano un’efficacia ridotta con le terapie successive, incluse le terapie anti-integrina (es. vedolizumab), gli inibitori JAK (es. tofacitinib), le terapie anti-IL-12/23 (es. ustekinumab) e i modulatori del recettore della sfingosina-1-fosfato (es. ozanimod, etrasimod). Inoltre, nei pazienti con esposizioni multiple a terapie avanzate, la UC può diventare più refrattaria ai trattamenti successivi.
Pertanto, vi è un bisogno insoddisfatto di ulteriori terapie efficaci per il trattamento della UC in pazienti con risposta inadeguata o intolleranza alle terapie avanzate.
Risankizumab, un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato che agisce sulla subunità p19 di IL-23, è stato approvato per il trattamento della malattia di Crohn e della UC. Risankizumab ha dimostrato un’efficacia superiore e una sicurezza coerente rispetto al placebo sia come terapia di induzione che di mantenimento per adulti con UC da moderata a severa nei due studi globali di fase 3 INSPIRE e COMMAND.
In questa analisi post-hoc, i ricercatori hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del risankizumab come terapia di induzione e mantenimento per pazienti con UC e risposta inadeguata o intolleranza a terapie avanzate (AT-IR).
Sono stati valutati gli esiti in base allo stato AT-IR, al numero e al meccanismo d’azione delle AT precedenti, che includevano biologici, inibitori della Janus chinasi e modulatori del recettore della sfingosina-1-fosfato.
Studio INSPIRE
I pazienti sono stati randomizzati 2:1 per ricevere risankizumab endovenoso (IV) 1200 mg o placebo alle settimane 0, 4 e 8. La randomizzazione è stata stratificata in base all’uso iniziale di corticosteroidi (sì/no), al punteggio Adapted Mayo di base (≤ 7, > 7) e al numero di terapie avanzate (AT) fallite in precedenza (0, 1, > 1). I pazienti senza risposta clinica (basata sull’Adapted Mayo score) potevano ricevere altre 12 settimane di risankizumab.
Studio COMMAND
I pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica dopo 12 o 24 settimane di risankizumab IV sono stati randomizzati 1:1:1 per ricevere risankizumab sottocutaneo (SC) 180 mg, 360 mg o placebo ogni 8 settimane. La randomizzazione è stata stratificata in base alla storia di fallimento con terapie avanzate, alla dose di risankizumab utilizzata nella fase di induzione e allo stato di remissione clinica alla fine dell’induzione.
Lo studio di induzione di fase 3 ha coinvolto 975 pazienti, randomizzati per ricevere il trattamento in studio: 650 pazienti hanno ricevuto risankizumab 1200 mg e 325 pazienti placebo. Di questi, 548 pazienti con risposta clinica alla terapia di induzione con risankizumab IV sono stati assegnati allo studio di mantenimento, ricevendo risankizumab 180 mg (n=179), risankizumab 360 mg (n=186) o placebo sottocutaneo (n=183).
Nel gruppo di induzione, 472 pazienti (48,4%) erano nel sottogruppo Non-AT-IR e 503 pazienti (51,6%) nel sottogruppo AT-IR. La proporzione di pazienti nei sottogruppi AT-IR era simile tra i gruppi di trattamento.
Nel gruppo di mantenimento, il sottogruppo Non-AT-IR includeva 137 pazienti (25,0%) e il sottogruppo AT-IR 411 pazienti (75,0%).
I pazienti nel sottogruppo AT-IR avevano una durata della malattia maggiore, colite più estesa, livelli più alti di calprotectina fecale e proteina C-reattiva ad alta sensibilità, maggiore uso di corticosteroidi e minore uso di aminosalicilati. Inoltre, i tassi di remissione clinica alla settimana 0 erano inferiori nel sottogruppo AT-IR rispetto al sottogruppo Non-AT-IR (21,1% contro 37,5%).
Tra i pazienti che non hanno soddisfatto i criteri per essere trattati con AT-IR, il 6,8% dei pazienti nel gruppo di induzione e il 13,1% in quello di mantenimento avevano avuto una precedente esposizione a terapie avanzate. Nei pazienti con AT-IR, il 46,3% ha avuto una risposta inadeguata con una sola terapia precedente, il 33,2% con due e il 20,5% con più di due terapie.
Efficacia del trattamento
Alla settimana 12, i tassi di remissione clinica erano superiori nei pazienti trattati con risankizumab 1200 mg rispetto al placebo nel sottogruppo Non-AT-IR (29,7% contro 8,4%) e AT-IR (11,4% contro 4,3%). I pazienti trattati con risankizumab 1200 mg hanno mostrato miglioramenti endoscopici superiori rispetto al placebo, con tassi di risposta clinica, miglioramento endoscopico, remissione endoscopica e HEMI maggiori rispetto al placebo. I tassi di remissione clinica erano più alti nel sottogruppo Non-AT-IR rispetto al sottogruppo AT-IR.
Alla settimana 52, i tassi di remissione clinica erano più elevati con risankizumab 180 mg o 360 mg rispetto al placebo nel sottogruppo Non-AT-IR (50,9% o 61,7% contro 31,1%) e nel sottogruppo AT-IR (36,6% o 29,5% contro 23,2%). I tassi di miglioramento endoscopico erano anche superiori nei pazienti trattati con risankizumab 180 mg e 360 mg rispetto al placebo.
Sicurezza
Durante la fase di induzione, la percentuale di pazienti con eventi avversi trattati (TEAE) era simile tra i sottogruppi Non-AT-IR e AT-IR. Un decesso legato a COVID-19 si è verificato nel sottogruppo AT-IR trattato con risankizumab 1200 mg. Durante la fase di mantenimento, la percentuale di pazienti con TEAE è stata comparabile tra i gruppi, con alcune eccezioni per eventi di ipersensibilità ed epatici nei pazienti trattati con risankizumab 360 mg nel sottogruppo Non-AT-IR.
In generale, i tassi di TEAE erano simili tra i pazienti con 1 o ≥ 2 fallimenti terapeutici precedenti, e non sono stati riscontrati pattern evidenti nell’efficacia del trattamento in base al numero di terapie fallite o al tipo di terapia precedente.
In conclusione, gli autori evidenziano che risankizumab ha mostrato una maggiore efficacia rispetto al placebo nel trattamento della colite ulcerosa nei pazienti con risposta inadeguata o intolleranza a terapie avanzate, sia nella fase di induzione che di mantenimento. Tuttavia, non sono stati identificati pattern chiari nell’efficacia basati sul numero o sul tipo di terapie fallite precedentemente. La sicurezza del risankizumab è stata generalmente buona, con pochi eventi avversi gravi.
Risankizumab ha mostrato un’efficacia superiore rispetto al placebo, indipendentemente dal numero o dal meccanismo d’azione delle AT precedenti, con tassi di efficacia più elevati nei pazienti Non-AT-IR rispetto agli AT-IR.
Remo Panaccione et al., Risankizumab Efficacy and Safety Based on Prior Inadequate Response or Intolerance to Advanced Therapy: Post Hoc Analysis of the INSPIRE and COMMAND Phase 3 Studies J Crohns Colitis 2025 Jan 13:jjaf005.
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