Mieloma multiplo: arriva l’approvazione europea per isatuximab come prima linea in pazienti non candidabili al trapianto
La Commissione europea ha approvato isatuximab in combinazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd), una tripletta standard, per il trattamento di adulti con mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi, non eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali. Questa è la terza indicazione per l’anticorpo monoclonale anti-CD38 nell’UE, le altre due riguardano il MM recidivato/refrattario precedentemente trattato.
Isatuximab è stato approvato nell’UE come prima terapia anti-CD38 in combinazione con la VRd standard per il trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibile al trapianto
Sottolineando “una significativa esigenza non soddisfatta in prima linea”, Olivier Nataf, responsabile globale dell’oncologia di Sanofi, ha dichiarato che l’approvazione dell’UE significa che i pazienti “avranno accesso a un nuovo regime di combinazione potenzialmente trasformativo, segnando un passo significativo… per fare una differenza significativa nel trattamento del mieloma multiplo”.
La decisione arriva a seguito di una raccomandazione positiva adottata a novembre dal panel consultivo dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e fa seguito all’approvazione della Fda per la stessa indicazione nel settembre dello scorso anno.
L’approvazione in prima linea si basa sui dati dello studio di fase 3 IMROZ, presentato al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology 2024, al meeting dell’European Hematology Association 2024 e pubblicato nel The New England Journal of Medicine. IMROZ è il primo studio globale di fase 3 su un anticorpo monoclonale anti-CD38 in combinazione con lo standard di cura VRd che va a migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo VRd.
I dati mostrano un rischio di progressione della malattia o di morte inferiore del 40% con la combinazione isatuximab-VRd rispetto al solo VRd. A 60 mesi, la sopravvivenza libera da progressione stimata è stata del 63,2% per isatuximab -VRd rispetto al 45,2% per VRd.
Isatuximab è un anticorpo monoclonale che si lega a un epitopo specifico sul recettore CD38 sulle cellule del mieloma multiplo, inducendo una distintiva attività antitumorale. È progettato per funzionare attraverso molteplici meccanismi d’azione, tra cui la morte programmata delle cellule tumorali (apoptosi) e l’attività immunomodulatoria. Il CD38 è espresso in modo elevato e uniforme sulla superficie delle cellule di MM, il che lo rende un potenziale bersaglio per terapie a base di anticorpi come isatuximab.
Isatuximab è attualmente approvato in due indicazioni per il trattamento di alcune tipologie di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato o refrattario (RRMM) in più di 50 Paesi, inclusi gli Stati Uniti e l’UE.
Lo studio IMROZ
IMROZ (NCT03319667) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha arruolato in 104 centri di 21 Paesi 446 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi con un’età massima di 80 anni, non eleggibili al trapianto autologo per l’età avanzata o per la presenza di comorbidità.
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 3:2 al trattamento con isatuximab più VRd (quadrupletta IsaVRd, braccio sperimentale) o con la sola tripletta VRd (braccio di controllo).
Nel braccio sperimentale isatuximab è stato somministrato in infusione endovenosa alla dose di 10 mg/kg una volta alla settimana per 5 settimane durante il primo ciclo di 42 giorni e una volta ogni 2 settimane nei cicli da 2 a 4 in associazione a bortezomib per via sottocutanea, lenalidomide orale e desametasone per via endovenosa o orale, come trattamento di induzione. Successivamente, isatuximab è stato somministrato ogni 2 settimane (il giorno 1 e il giorno 15) dal ciclo 5 al ciclo 17 e ogni 4 settimane (il giorno 1) nei cicli dal 18 in avanti, in cicli di 28 giorni, in combinazione con lenalidomide e desametasone alla dose standard, come terapia di mantenimento, fino alla progressione della malattia, al manifestarsi di una tossicità inaccettabile o alla decisione del paziente di interrompere il trattamento.
Da notare che i pazienti del braccio di controllo che andavano incontro a una progressione della malattia potevano fare un crossover e passare al trattamento con IsaRd.
L’endpoint primario era la PFS, mentre i principali endpoint secondari includono il tasso di risposta completa, il tasso di MRD-negatività (misurata mediante NGS con una sensibilità pari a 10-5) per i pazienti con risposta completa, il tasso di risposta parziale molto buona o migliore (≥VGPR), e la sopravvivenza globale (OS).
Altri endpoint secondari erano il tempo alla progressione, la durata della risposta, il tempo alla prima risposta, il tempo alla migliore risposta, la PFS alla linea di terapia successiva (PFS2), la PFS in base allo stato della MRD, il tasso di MRD-negatività mantenuta per almeno 12 mesi, la sicurezza e la qualità di vita.
Caratteristiche dei pazienti equilibrate nei due bracci di trattamento
Le caratteristiche dei pazienti al basale erano ben bilanciate nei due bracci di trattamento.
L’età mediana in entrambi i bracci era di 72 anni e più di un quarto dei pazienti in entrambi i bracci (26% nel braccio IsaVRd e 31,5% nel braccio VRd) aveva tra i 75 e gli 80 anni.
Inoltre, la stragrande maggioranza dei pazienti (88,7% nel braccio IsaVRd e 89,5% nel braccio RVd) aveva un performance status ECOG pari a 0 o 1 e rispettivamente il 24,9% e il 34,3% dei pazienti aveva una velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 60 ml/min/1,73 m².
Per quanto riguarda le caratteristiche della malattia, l’88,3% dei pazienti nel braccio IsaVRd presentava una malattia in stadio I o II secondo il Revised Multiple Myeloma International Staging System (R-ISS) e il 10,9% aveva una malattia in stadio III, mentre nel braccio VRd le percentuali corrispondenti erano rispettivamente dell’86,7% e 11,6%.
Inoltre, nel braccio IsaVRd il 78,1%, il 15,1% e il 7,2% dei pazienti sono stati classificati rispettivamente come a rischio standard, ad alto rischio o ad alto rischio con gain (almeno tre copie) del cromosoma 1q21 (1q21+), mentre nel braccio VRd le percentuali corrispondenti erano del 77,3%, 18,8% e 8,3%.
I pazienti che presentavano 1q21+ erano il 35,8% nel braccio IsaVRd e il 38,7% nel braccio VRd, mentre quelli che presentavano amplificazione (almeno quattro copie) dell’1q21 erano rispettivamente il 12,1% e il 12,7%. Una delezione del cromosoma 17p è stata rilevata rispettivamente nel 5,7% e nel 5% dei pazienti, mentre la presenza di malattia extramidollare all’ingresso nello studio è stata osservata rispettivamente nel 6,8% e nel 3,3% dei pazienti.