Steatoepatite associata a disfunzione metabolica: secondo un nuovo studio, efruxifermin inverte la progressione della cirrosi in quasi la metà dei pazienti
Sono stati rilasciati da pochi giorni i risultati preliminari alla settimana 96 dello studio SYMMETRY, uno studio di fase 2b che valuta l’efficacia e la sicurezza di efruxifermin (EFX) in pazienti con cirrosi compensata (F4) confermata tramite biopsia. Il 39% dei pazienti ha mostrato un’inversione della cirrosi senza peggioramento della steatoepatite associata a disfunzione metabolica rispetto al 15% delle persone del gruppo controllo.
I pazienti avevano cirrosi compensata (F4), Classe A secondo la classificazione di Child-Pugh, dovuta a steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH).
La cirrosi dovuta a MASH (steatoepatite metabolica associata a disfunzione) è una malattia potenzialmente letale con alto rischio di insufficienza epatica, tumore e morte. Entro il 2030, si stima che 3 milioni di americani saranno affetti da cirrosi da MASH, che rappresenta la causa in più rapida crescita di trapianti di fegato e tumori epatici negli Stati Uniti e in Europa.
Efruxifermin (EFX), il candidato principale di Akero Therapeutics per il trattamento della MASH, è attualmente in fase di valutazione in tre studi di fase 3 in corso. Nei trial di fase 2, EFX ha dimostrato di invertire la fibrosi (inclusa la cirrosi compensata), risolvere la MASH, ridurre i marker non invasivi di fibrosi e migliorare la sensibilità all’insulina e il profilo lipidico. Progettato per mimare l’attività biologica del FGF21 nativo, EFX offre un dosaggio settimanale pratico ed è stato generalmente ben tollerato negli studi clinici.
Lo studio di Fase 2b SYMMETRY è un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e a dosaggio variabile, condotto su pazienti adulti con cirrosi compensata (F4, Child-Pugh A) confermata tramite biopsia e dovuta a MASH.
Sono stati arruolati 182 pazienti, assegnati a dosi settimanali sottocutanee di 28 mg o 50 mg di EFX, oppure a placebo per 36 settimane.
L’obiettivo primario dello studio era la proporzione di pazienti che raggiungevano un miglioramento della fibrosi di almeno uno stadio senza peggioramento della MASH alla settimana 36. Gli endpoint secondari alla settimana 96 includevano il miglioramento della fibrosi, la risoluzione del MASH, i cambiamenti nei marker non invasivi di fibrosi, il controllo glicemico e i lipidi, oltre a misure di sicurezza e tollerabilità.
Tra i pazienti sottoposti a biopsia iniziale e alla settimana 96 (n=134), il 39% dei pazienti trattati con 50 mg di EFX (n=46) (p=0,009) ha mostrato un’inversione della cirrosi senza peggioramento del MASH, rispetto al 15% nel gruppo placebo (n=47).
Nella popolazione Intent-to-Treat (ITT) (n=181), considerando tutte le biopsie mancanti alla settimana 96 come fallimenti, il 29% dei pazienti nel gruppo trattato con 50 mg di EFX (n=63) (p=0,031) ha mostrato un’inversione della cirrosi senza peggioramento della MASH, rispetto a circa il 12% nel gruppo placebo (n=61).
Con un raddoppio dell’effetto dal 10% della settimana 36 al 24% della settimana 96 nel gruppo da 50 mg, lo studio SYMMETRY evidenzia il beneficio di un trattamento prolungato con EFX per i pazienti con cirrosi compensata (F4).
In un sottogruppo di pazienti non in terapia GLP-1 all’inizio dello studio (n=97), il 45% di quelli trattati con 50 mg di EFX ha mostrato un’inversione della cirrosi senza peggioramento del MASH (n=29, p=0,009), rispetto al 17% dei pazienti nel gruppo placebo (n=36). Questo suggerisce che l’effetto osservato non sia attribuibile alla terapia GLP-1.
Eventi avversi
L’inversione della cirrosi, valutata da due patologi, è supportata da miglioramenti nei marcatori non invasivi di fibrosi e danno epatico. EFX è stato generalmente ben tollerato. Non si sono verificati decessi nel gruppo trattato con EFX, mentre un decesso per polmonite è stato registrato nel gruppo placebo. Nessun evento avverso grave (SAE) è stato considerato correlato al farmaco. Gli eventi avversi più comuni nei gruppi EFX (grado 1 o 2) erano di origine gastrointestinale (diarrea, nausea e aumento dell’appetito) e transitori.
Commento degli esperti
“Fino ad oggi, non avevamo la prospettiva di un trattamento efficace per la cirrosi compensata dovuta alla MASH, una condizione associata a un’elevata morbilità e mortalità a breve termine”, ha dichiarato Mazen Nourredin, professore di Medicina ed Epatologo presso l’Houston Methodist Hospital, nonché ricercatore principale dello studio SYMMETRY. “Ora possiamo essere ottimisti sul potenziale futuro di EFX come trattamento necessario per la cirrosi, qualora venisse approvato. Sono felicissimo per i miei pazienti e per i pazienti di tutto il mondo”.
“Crediamo che il primo report pubblico di sempre sull’inversione della cirrosi dovuta a MASH, sia nell’analisi dei completatori che nell’analisi ITT, distingua EFX dagli altri trattamenti approvati o in sperimentazione per MASH, posizionandolo come un farmaco con potenziale trasformativo”, ha affermato Andrew Cheng, presidente e CEO di Akero Therapeutics che si sta occupando dello sviluppo clinico di questo potenziale farmaco.
“Attendiamo con impazienza di continuare a valutare il dosaggio da 50 mg di EFX nel nostro studio di fase 3 “SYNCHRONY Outcomes study” nei pazienti con cirrosi compensata dovuta a MASH”.