Mieloma multiplo smoldering: daratumumab per via sottocutanea migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione e prolunga la sopravvivenza globale
Nei pazienti affetti da mieloma multiplo smoldering a rischio intermedio o alto il trattamento con l’anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab per via sottocutanea migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e prolunga la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla sola sorveglianza attiva. Sono i risultati dell’analisi primaria dei dati dello studio di fase 3 AQUILA presentati all’ultimo convegno annuale dell’American Society of Hematology (ASH) a San Diego.
In particolare, in questi pazienti il trattamento con daratumumab ha dimostrato di ridurre di oltre il 50% il rischio di evoluzione verso il mieloma multiplo conclamato rispetto alla semplice osservazione. Inoltre, il beneficio maggiore dell’anti-CD38 è stato riscontrato nel gruppo dei pazienti ad alto rischio.
«Riteniamo che, con questi dati, i pazienti con mieloma in fase asintomatica ad alto rischio possano trarre beneficio da un trattamento precoce con daratumumab e che la sorveglianza attiva per questo particolare sottogruppo di pazienti possa non essere un’opzione adeguata», ha dichiarato in conferenza stampa l’autore che ha presentato i dati al congresso, Meletios-Athanasios Dimopoulos, dell’Alexandra General Hospital di Atene.
Sorveglianza attiva attuale standard per il mieloma smoldering
La sorveglianza attiva rappresenta l’attuale standard di cura per i pazienti con mieloma smoldering, ma i soggetti con malattia ad alto rischio potrebbero trarre giovamento da un intervento terapeutico prima che la malattia evolva verso un mieloma conclamato, ha spiegato l’autore.
Al convegno Dimopoulos ha presentato i risultati ottenuti dopo 36 mesi di trattamento con daratumumab rispetto alla sorveglianza attiva, con l’obiettivo di valutare l’effetto di un intervento precoce per prevenire il danno d’organo e la progressione verso la malattia attiva nei pazienti con mieloma smoldering.
«Questo è il più grande studio di fase 3 condotto su pazienti con mieloma smoldering ad alto rischio», ha sottolineato Dimopoulos.
Rischio di evoluzione a mieloma conclamato più che dimezzato
Dopo un follow-up mediano di 65,2 mesi (range: 0-76,6), la mediana della PFS non è stata raggiunta (NR) nel braccio trattato con daratumumab sottocute, mentre è risultata di 41,5 mesi nel braccio sottoposto alla sola sorveglianza attiva. Inoltre, i tassi di PFS a 60 mesi sono risultati rispettivamente del 63,1% contro 40,8%, con una riduzione del rischio di evoluzione verso il mieloma conclamato o di morte del 51% per i pazienti trattati con l’anti-CD38 (HR 0,49; IC al 95% 0,36-0,67; P < 0,001).
«Inoltre, nel braccio daratumumab c’è stato un minor numero di pazienti che sono andati in progressione sulla base dei criteri CRAB (12 contro 34, rispettivamente) e dei criteri SLiM (50 contro 65). Quindi, non solo daratumumab ha ritardato la progressione, ma i pazienti trattati hanno anche evitato un tipo di progressione evidente e importante da un punto di vista clinico», ha precisato Dimopoulos.
Miglioramento anche della sopravvivenza e dei tassi di risposta con daratumumab
In totale, sono morti 15 pazienti nel braccio trattato con daratumumab e 26 nel braccio della sorveglianza attiva (7,7% contro 13,3%). La maggior parte dei decessi è stata imputat alla progressione della malattia.
Inoltre, i tassi di OS a 60 mesi sono risultati rispettivamente del 93% e 87%, con una riduzione del rischio di morte del 48% per i pazienti trattati con l’anticorpo (HR 0,52; IC al 95% 0,27-0,98).
Con il trattamento con daratumumab si è ottenuto anche un tasso di risposta obiettiva (ORR) enormemente superiore, 63,4% contro 2% (P < 0,001), con un miglioramento significativo del tempo mediano al trattamento di prima linea per il mieloma attivo (NR contro 50,2 mesi; HR 0,46; IC al 95% 0,33-0,62; P < 0,0001).
Confermata la sicurezza di daratumumab
Il profilo di sicurezza di daratumumab è ben conosciuto e «Non ci sono stati nuovi segnali di sicurezza rispetto a quanto già noto… C’è stato in una certa misura un aumento del rischio di infezioni, ma queste sono state ben trattate e risultate reversibili», ha detto Dimopoulos.
Eventi avversi emergenti dal trattamento di grado ≥3 si sono verificati nel 40% dei pazienti trattati con daratumumab e nel 30% di quelli sottoposti a sorveglianza attiva. Il più comune tra questi è stato l’ipertensione (5,7% contro 4,6%). Tra gli eventi avversi emergenti dal trattamento seri il più frequente è stato la polmonite (3,6% contro 0,5%).
Undici pazienti hanno interrotto il trattamento con daratumumab a causa di un evento avverso emergente durante il trattamento, mentre per 90 di essi si è reso necessario un aggiustamento della dose.
Lo studio AQUILA
Lo studio AQUILA (NCT03301220) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, nel quale 190 pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto1:1 al trattamento con daratumumab per via sottocutanea in monoterapia o alla sorveglianza attiva per 36 mesi o fino alla progressione della malattia, a seconda di quale delle due condizioni si verificasse per prima.
Daratumumab è stato somministrato alla dose di 1800 mg una volta alla settimana nei cicli 1 e 2, ogni 2 settimane nei cicli da 3 a 6 e successivamente ogni 4 settimane in cicli di 28 giorni. Dopo il trattamento, i pazienti sono stati sottoposti a un follow-up di valutazione dell’efficacia secondo i criteri SLiM-CRAB, fino alla progressione e a un follow-up della sopravvivenza ogni 6 mesi, fino alla fine dello studio.
I partecipanti sono stati arruolati in 124 centri di 23 Paesi tra il 10 dicembre 2017 e il 27 maggio 2019. I pazienti eleggibili dovevano avere almeno 18 anni, aver ricevuto una diagnosi confermata di mieloma smoldering, secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group, negli ultimi 5 anni e avere una malattia misurabile, un performance status ECOG di 0 o 1 e una malattia ad alto rischio di progressione verso il mieloma attivo.
L’alto rischio era definito dalle seguenti condizioni: una percentuale di plasmacellule clonali nel midollo osseo di almeno il 10% e presenza di almeno uno dei seguenti fattori di rischio: livello di proteina monoclonale sierica di almeno 30 g/l, malattia da IgA, immunoparesi con livelli ridotti di due isotipi di immunoglobuline non coinvolti, catene leggere libere nel siero coinvolte/non coinvolte tra 8 e 100, o una percentuale di plasmacellule clonali nel midollo osseo compresa fra il 50% e 60%. Infine, i pazienti sono stati stratificati in base al numero dei fattori di rischio di progressione verso mieloma multiplo conclamato (più o meno di tre).
La PFS era l’endpoint primario, mentre gli endpoint secondari includevano l’ORR, tempo al trattamento di prima linea per il mieloma, la PFS al trattamento di prima linea per mieloma e l’OS.
Oltre 40% dei pazienti ad alto rischio
I partecipanti avevano un’età mediana di 64 anni (range: 31-86) e il 40,5% è stato classificato come affetto da malattia ad alto rischio di progressione secondo i criteri Mayo del 2018.
Il tempo mediano intercorso tra la diagnosi iniziale di mieloma smoldering alla randomizzazione è stato di 0,74 anni.
Al momento del cut-off clinico (1 maggio 2024), avevano completato i 36 mesi di trattamento il 65,5% dei pazienti nel braccio daratumumab e il 40,8% in quello assegnato alla sorveglianza attiva. La ragione più frequente di interruzione del trattamento in entrambi i bracci è stata la progressione di malattia (21,8% contro 41,8%).
Richiesta di approvazione già sottoposta ad Fda ed Ema
Recentemente (novembre 2024), sulla base dei risultati dello studio AQUILA sono state presentate alla Food and drug administration (Fda) e all’Agenzia europea dei medicinali (Ema) le domande di estensione delle indicazioni di daratumumab, in modo da includere il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo smoldering ad alto rischio.
«Ritengo sia importante avere una terapia approvata, e poi, in base ai desideri del paziente e alla pratica del medico, si potrà decidere insieme se iniziare o meno il trattamento», ha concluso Dimopoulos.
Bibliografia
M.A, Dimopoulos, et al. Phase 3 Randomized study of daratumumab monotherapy versus active monitoring in patients with high-risk smoldering multiple myeloma: primary results of the Aquila study. ASH 2024; abstract 773. leggi