Un recente studio pubblicato su Nature ha rivelato la possibilità di trattare la miocardite correlata agli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) senza interrompere le terapie oncologiche
Un recente studio pubblicato su Nature ha rivelato la possibilità di trattare la miocardite correlata agli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) senza interrompere le terapie oncologiche, grazie all’identificazione di un profilo specifico di cellule T nel sangue.
Nuovi approcci terapeutici
Nel 2020, oltre 230.000 individui con cancro hanno ricevuto terapie ICI. Questo numero è probabilmente aumentato notevolmente, poiché la FDA ha approvato agenti in questa classe terapeutica per più di 100 indicazioni.
Negli Stati Uniti, circa il 40% dei pazienti oncologici è eleggibile per gli ICI, secondo Alexandra-Chloé Villani, professoressa di medicina presso la Harvard Medical School e ricercatrice principale al Krantz Family Center for Cancer Research e al Center for Immunology and Inflammatory Diseases presso il Massachusetts General Hospital.
«Gli ICI sono una buona notizia», ha detto la coautrice principale Kerry L. Reynolds, direttrice clinica delle unità di oncologia e dei servizi di complicazioni severe dell’immunoterapia al Massachusetts General Hospital. «Hanno rivoluzionato la cura del cancro, offrendo speranza e prolungando la sopravvivenza dei pazienti con neoplasie avanzate. Tuttavia, queste terapie presentano un lato oscuro: gli eventi avversi immuno-correlati che possono gravemente impattare sulla qualità della vita e, in alcuni casi, risultare fatali».
Fino al 90% dei pazienti che ricevono gli ICI come parte di una terapia combinata sviluppa tossicità, e dal 14% al 55% sviluppa una tossicità grave, secondo Villani. Tra questi, dall’1% al 2% sviluppa miocardite, con una mortalità che può avvicinarsi al 40%. Nella monoterapia, fino al 74% dei pazienti sviluppa qualsiasi tipo di tossicità e fino al 14% sviluppa tossicità gravi.
Attualmente, i clinici non hanno molte opzioni per trattare queste tossicità. «Sappiamo così poco dei meccanismi di queste tossicità che una delle uniche soluzioni principali che abbiamo è somministrare ai pazienti oncologici steroidi ad alte dosi, che praticamente spengono il sistema immunitario», ha detto Villani. «Ciò spegne anche la capacità di attaccare il tumore. Le altre soluzioni comunemente utilizzate in caso di tossicità gravi sono interrompere o sospendere la terapia».
Ha aggiunto che se un paziente sviluppa miocardite e viene salvato, non è tecnicamente possibile riprendere la terapia con gli ICI perché non si conoscono ancora i meccanismi che regolano questa condizione e non si sa se il riprendere la terapia metterebbe di nuovo a rischio il paziente.
Scoperte cellulari
Villani, Reynolds e colleghi hanno studiato la miocardite correlata agli ICI utilizzando campioni di sangue di 28 pazienti con la malattia e 41 controlli per determinare una connessione. Nel cuore dei pazienti con miocardite, i ricercatori hanno trovato un numero aumentato di cellule T citotossiche, cellule dendritiche convenzionali e fibroblasti.
«Quando si ha un’infiammazione del cuore con la miocardite, questa tende a essere molto irregolare», ha detto Villani. «Era interessante vedere che si aveva un arricchimento e una co-localizzazione specifica di cellule T con le cellule dendritiche, che istruiscono le cellule T su cosa fare, e che queste cellule si co-localizzavano con fibroblasti infiammatori come nicchia cellulare, suggerendo che i fibroblasti potessero svolgere un ruolo importante nel reclutamento e mantenimento delle cellule immunitarie dal sangue».
Quando i ricercatori hanno confrontato queste popolazioni di cellule T, cellule dendritiche e fibroblasti infiammatori dal cuore e dal sangue tra casi e controlli, hanno trovato che il cambiamento nella loro abbondanza associato alla malattia di miocardite correlava anche con i livelli di troponina. «La troponina viene misurata nel sangue in clinica per cercare di valutare se si ha danno cardiaco», ha detto Villani. «Più troponina si ha nel sangue, maggiore è il danno cardiaco. Quando abbiamo modellato l’abbondanza di questi sottogruppi cellulari con la troponina, abbiamo visto che erano correlati, il che supportava ulteriormente l’esistenza di un legame tra la presenza di queste cellule e la malattia, così come con la gravità della malattia.»
Inoltre, i livelli di cellule dendritiche nel sangue dei pazienti con miocardite correlata agli ICI erano diminuiti, il che potrebbe suggerire che queste cellule siano state trasferite al cuore. I pazienti deceduti per miocardite avevano anche un profilo specifico di cellule T nella circolazione sanguigna. «Abbiamo identificato un tipo di cellula T che aveva recettori delle cellule T espansi condivisi tra cuore e sangue che erano specificamente arricchiti nei pazienti deceduti per miocardite», ha detto Villani.
«È un importante avanzamento come prova di principio e necessita di essere validato su una coorte più ampia per sapere se misurare questa popolazione cellulare nella circolazione potrebbe aiutare a prevedere i pazienti a rischio di miocardite fatale», ha aggiunto.
Quando i ricercatori hanno confrontato il cuore e il tumore, hanno scoperto che i recettori delle cellule T più espansi differivano tra i tessuti. «Abbiamo avuto molto pochi recettori delle cellule T condivisi tra tumore e cuore, e non erano molto abbondanti in termini di copie», ha detto Villani.
«I risultati sono stati profondamente intuitivi e ci hanno sia confermato che sorpreso», ha detto Reynolds. «Ci aspettavamo di vedere una disregolazione immunitaria nei tessuti affetti, ma siamo rimasti colpiti dalle risposte specifiche delle cellule T tra cuore e tumore. Questa scoperta sfida l’assunzione convenzionale che la tossicità e le risposte antitumorali siano inscindibilmente legate. Inoltre, la scoperta dei recettori delle cellule T espansi circolanti e cardiaci come potenziale biomarcatore di fatalità è stata particolarmente importante per me, dato che faccio fatica a comprendere perché alcuni sopravvivono alla tossicità grave e altri no, e offre una speranza se potesse essere validata».
Prospettive future
I risultati supportano il trial di fase 3 ATRIUM, che valuta l’uso di abatacept per trattare la miocardite associata agli ICI. I ricercatori puntano a identificare altri biomarcatori nel sangue per predire gli esiti e stanno studiando nuove strategie terapeutiche che possano mirare ai percorsi pro-infiammatori senza compromettere l’immunità antitumorale.
«Di recente abbiamo ricevuto un premio Quantum Krantz al Mass General Krantz Family Center for Cancer Research che potenzierà il nostro lavoro per identificare biomarcatori nel sangue che possono predire lo sviluppo di eventi avversi immuno-correlati in tutti i sistemi d’organo, inclusa la miocardite», ha detto Villani.
«Questo premio aiuta anche a supportare l’uso di nuove trascrittomiche spaziali all’avanguardia per analizzare nei medesimi pazienti i tessuti affetti da tossicità e tumori con l’obiettivo di chiarire la relazione tra i determinanti cellulari e molecolari della risposta agli ICI e le tossicità. Questo lavoro promuoverà le basi per affrontare la prossima fase dell’immuno-oncologia, permettendo di sviluppare nuovi trattamenti oncologici che minimizzino le reazioni avverse e massimizzino la risposta del sistema immunitario contro il cancro», ha aggiunto Villani.
Sarà importante anche investigare strategie terapeutiche che possano mirare ai percorsi pro-infiammatori senza compromettere l’immunità antitumorale, ha detto Reynolds. «In ultima analisi, l’obiettivo è tradurre queste intuizioni in trial clinici che ridefiniscano la gestione e la prevenzione delle tossicità immuno-correlate», ha dichiarato Reynolds.
Villani ha sottolineato l’importanza di continuare a promuovere gli ICI durante la ricerca. «I pazienti non dovrebbero temere queste terapie salvavita a causa della tossicità, ma dobbiamo essere consapevoli dei rischi», ha detto Villani.
«È importante che i pazienti informino il proprio medico se hanno qualsiasi sintomo. Spesso, se i pazienti rispondono bene al trattamento, temono che il medico possa interrompere il trattamento a causa delle tossicità. Possono essere meno inclini a condividere i primi sintomi. Il mio messaggio è di dire ai pazienti che è corretto informare il medico sui sintomi. Prima vengono segnalati, più facile sarà gestirli» ha specificato Villani.
Reynolds ha aggiunto: «Quello che voglio sottolineare maggiormente è che questo lavoro riguarda la speranza – la speranza di poter offrire un giorno ai pazienti trattamenti salva-vita senza la paura di gravi complicazioni. Abbiamo ancora molta strada da fare per comprendere appieno, ma si tratta di riconoscere che gli ICI, sebbene potenti, comportano responsabilità profonde per capire e mitigare questi rischi. Il nostro gruppo è fermo nel suo impegno a comprendere questo aspetto, ed è solo l’inizio».
Punti chiave
1. I recettori delle cellule T nei cuori dei pazienti con miocardite indotta da immunoterapia differivano da quelli nei loro tumori.
2. I pazienti deceduti a causa della miocardite indotta da ICI avevano anche un profilo specifico di cellule T nella circolazione sanguigna.
Bibliografia
Blum SM, Zlotoff DA, Smith NP, et al. Immune responses in checkpoint myocarditis across heart, blood and tumour. Nature. 2024 Dec;636(8041):215-223. doi: 10.1038/s41586-024-08105-5. leggi