Una storia familiare positiva di Fabry o la presenza di ulteriori caratteristiche organiche correlate alla malattia deve portare a considerare il dolore cronico inspiegabile
Un’analisi dei dati di due studi pubblicata sull’European Journal of Pain evidenzia che, sebbene non sia appropriato andare a ricercare l’inizio di malattia di Fabry (FD) in tutti gli adulti con dolore cronico inspiegabile, una storia familiare positiva di FD o la presenza di ulteriori caratteristiche organiche correlate alla malattia deve portare a considerare questa diagnosi rara. Pertanto, gli specialisti del dolore devono essere consapevoli delle principali caratteristiche della FD, comprese quelle relative al dolore.
La malattia di Fabry è un raro disturbo lisosomiale legato al cromosoma X, causato da una carenza di alfa-galattosidasi dovuta a una variante patologica nel gene GLA. La sua prevalenza è stimata tra 1/40.000 e 1/117.000. La FD è caratterizzata dall’accumulo di globotriaosilceramide (Gb3) nei lisosomi di quasi tutti i tessuti, causando un ampio spettro clinico che include frequenti manifestazioni renali, cardiache, cutanee e del sistema nervoso.
Nel tempo, l’accumulo di glicosfingolipidi porta alla distruzione selettiva delle piccole fibre nervose sensoriali, iniziando dalle estremità distali degli arti, ed è accompagnato dallo sviluppo di dolore. L’età di esordio è altamente variabile, generalmente più precoce nei maschi rispetto alle femmine. È importante sottolineare che le donne eterozigoti non sono semplici portatrici, ma possono manifestare forme severe della malattia, spesso con sintomi che insorgono più tardi rispetto ai maschi emizigoti. Inoltre, le donne riportano tipologie di dolore simili a quelle degli uomini, ma talvolta più intense.
La FD classica, con esordio pediatrico e coinvolgimento multiorgano, è causata da varianti patologiche che non permettono alcuna attività residua dell’alfa-galattosidasi A, mentre le varianti ipomorfiche determinano attività residua, dando luogo a forme tardive di FD caratterizzate principalmente da segni cardiaci.
Il dolore neuropatico, storicamente descritto come acroparestesia (Sensazione di intorpidimento, di formicolio, di piccole punture a livello delle dita di una mano), rappresenta spesso il sintomo iniziale più frequente, presente fino nell’80% dei pazienti maschi e nel 65% delle pazienti femmine con FD classica, diventando un segno distintivo della malattia. Tuttavia, non sono disponibili dati sulla prevalenza del dolore nelle forme a esordio tardivo.
Oggi, la disponibilità di due terapie di sostituzione enzimatica (ERT) e di una molecola chaperone per pazienti idonei offre trattamenti specifici che richiedono una diagnosi precoce per migliorare la prognosi.
La prevalenza della FD è stata studiata in diverse popolazioni “ad alto rischio” che presentavano specifici sintomi associabili alla malattia, come insufficienza renale, ipertrofia ventricolare sinistra e ictus precoce. Sebbene la FD sia stata indagata anche in 73 pazienti con emicrania con aura, non esistono dati relativi a pazienti affetti da altre tipologie di dolore cronico.
Poiché il dolore può essere un indicatore di FD sottostante, in questo nuovo studio è stata stimata la prevalenza di questa condizione in una popolazione di pazienti con dolore cronico.
Sono stati condotti due studi, DOUFAB e DOUFABIS, presso centri esperti per il dolore cronico per valutare la prevalenza di FD, misurando l’attività dell’alfa-galattosidasi A negli uomini e analizzando il gene GLA nelle donne.
L’obiettivo degli studi era determinare la prevalenza di malattia di Fabry in una popolazione di pazienti con dolore cronico seguiti in centri specialistici secondari o terziari.
Le due ricerche condotte in Francia, DOUFAB (2010-2012) e DOUFABIS (2015-2020), hanno valutato la prevalenza della malattia di Fabry in pazienti con dolore cronico di causa sconosciuta.
DOUFAB si è svolto presso un singolo centro a Bordeaux, mentre DOUFABIS è stato uno studio multicentrico condotto in 12 centri.
I pazienti di età compresa tra 6 e 65 anni, senza cause note di dolore cronico o familiarità per FD, sono stati inclusi in DOUFAB se presentavano sintomi come acroparestesia, dolore neuropatico continuo, crisi di dolore o dolori ricorrenti addominali. DOUFABIS ha ampliato i criteri di inclusione, includendo pazienti con dolori diffusi o dolore agli arti inferiori o superiori.
La diagnosi di FD è stata effettuata secondo gli standard internazionali. Negli uomini, è stata misurata l’attività dell’alfa-galattosidasi A; nelle donne è stata eseguita l’analisi del gene GLA. In DOUFAB, sono stati utilizzati metodi di sequenziamento Sanger, mentre in DOUFABIS si è adottato il sequenziamento di nuova generazione (NGS), con ulteriori analisi per anomalie genomiche.
Lo studio DOUFAB ha incluso 147 pazienti (112 donne, 35 uomini) con un’età media di esordio del dolore di 41,4 anni.
Un’unica paziente, una donna di 63 anni con parestesie agli arti, crisi di dolore urente e storia di dolore addominale, è stata diagnosticata con FD. L’analisi genetica ha identificato una variante missenso patogena nel gene GLA (p.(Arg363Cys)). La paziente presentava anche neuropatia sensitiva e un carcinoma ileale associato a neuropatia paraneoplastica, curato prima dell’inizio della terapia enzimatica sostitutiva (ERT).
Lo studio DOUFABIS ha coinvolto 12 centri in Francia e reclutato 773 pazienti (646 donne, 100 uomini) di età compresa tra 6 e 80 anni, con un’età media di esordio del dolore di 32 anni. Nessun caso di deficit enzimatico è stato rilevato nei maschi. In 14 donne sono state identificate varianti genetiche benigne o probabilmente benigne e un’unica variante a significato incerto (VUS, p.(Gly104Asp)), poi classificata come probabilmente benigna dopo studi di segregazione familiare.
Quindi, tra i 893 pazienti analizzati, solo una donna è stata diagnosticata con FD (prevalenza stimata: 1/1000). Gli autori fanno notare che questo tasso è inferiore a quello osservato in popolazioni con insufficienza renale (0,1%-0,3%), ictus (0,1%-4%) o ipertrofia ventricolare sinistra (circa 1%).
Gli autori sottolineano che la prevalenza stimata (1/1000) non giustifica uno screening sistematico in pazienti con dolore cronico senza sintomi o familiarità rilevanti. Tuttavia, è essenziale considerare la malattia di Fabry nei pazienti con neuropatia delle piccole fibre o dolore neuropatico per garantire diagnosi e trattamenti precoci.
Tuttavia, è essenziale che gli specialisti conoscano i sintomi tipici della FD, come il dolore neuropatico associato alla neuropatia delle piccole fibre, per ridurre i ritardi nella diagnosi e garantire l’accesso ai trattamenti disponibili, che si dimostrano particolarmente efficaci nel trattamento del dolore, specialmente nelle donne.
Chloé Angelini et al., Prevalence of Fabry disease in patients with chronic pain: Lessons from the DOUFAB and DOUFABIS studies Eur J Pain. 2025 Jan;29(1):e4708.
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