Tubercolosi polmonare farmaco-sensibile: secondo nuovi studi una dose fissa di pirazinamide è da preferire per ottimizzare il trattamento
L’impiego del dosaggio fisso di 1.000 mg/die di pirazinamide in luogo del dosaggio adattato al peso corporeo non solo è più semplice da attuare ma potrebbe anche ottimizzare i risultati del trattamento nella tubercolosi farmacosensibile, senza impattare negativamente sulla safety. Queste le conclusioni del trial 31/AIDS Clinical Trials Group A5349, che rappresenta il più grande trial clinico randomizzato e controllato di fase 3 finora condotto per verificare l’impatto della posologia di pirazinamide sugli outcome di malattia.
Razionale e obiettivi dello studio
La pirazinamide svolge un ruolo fondamentale nel trattamento della tubercolosi (TB); il suo dosaggio attualmente impiegato è stato determinato in base a studi clinici storici, ma le motivazioni alla base di tale scelta rimangono ancora oggi oggetto di discussione, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio.
Prima del 1970, si riteneva che dosi elevate giornaliere (3.000 mg) e l’impiego prolungato di pirazinamide causassero epatotossicità, limitandone l’impiego come farmaco di prima linea nel trattamento della TB. Studi successivi, invece, hanno esplorato l’impatto di dosi giornaliere più basse (1.000–2.000 mg o 16–34 mg/kg) in combinazione con la rifampicina, riducendo la durata del trattamento a 6 mesi e mantenendo una tossicità accettabile. Questi risultati hanno portato all’adozione del trattamento standard di 6 mesi, con l’utilizzo della pirazinamide nei primi 2 mesi iniziali.
Attualmente, le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità e degli Stati Uniti raccomandano un dosaggio giornaliero di 20–30 mg/kg, con un massimo di 2.000 mg per la TB sensibile ai farmaci. Trovare un equilibrio tra efficacia e sicurezza nel dosaggio della pirazinamide si è rivelato complesso a causa della variabilità farmacocinetica (PK) interindividuale e della mancanza di una chiara relazione tra l’esposizione al farmaco e i risultati clinici. Studi precedenti hanno suggerito come diversi fattori, tra cui il sesso, il peso corporeo, l’assunzione di cibo e le modifiche alla funzione immunitaria, siano associati a tale variabilità, ma i risultati non sono stati sempre coerenti.
Inoltre, studi di simulazione PK-farmacodinamici (PKPD) suggeriscono che dosi più elevate potrebbero migliorare l’efficacia del farmaco, anche se ciò solleva preoccupazioni riguardo alla tossicità.
Il TB Trials Consortium (TBTC) e l’AIDS Clinical Trials Group (ACTG) hanno condotto uno studio internazionale di fase 3, denominato TBTC Study 31/ACTG A5349 (S31/A5349; NCT 02410772), che ha dimostrato la non inferiorità di un regime di 4 mesi a base di rifapentina e moxifloxacina rispetto al regime standard di 6 mesi. Questo studio ha raccolto il dataset farmacocinetico (PK) più ampio e diversificato mai realizzato, con outcome clinici di lungo termine rilevanti.
Gli obiettivi del nuovo trial di fase III sono stati i seguenti:
– sviluppare un modello PK di popolazione non lineare in grado di descrivere l’andamento delle concentrazioni plasmatiche della pirazinamide nel tempo
– identificare i fattori che predispongono alcune sottopopolazioni al rischio di sottoesposizione al farmaco
– comprendere il contributo dell’esposizione alla pirazinamide sugli outcome di efficacia e sicurezza
– valutare l’implementazione di una strategia di dosaggio alternativa rispetto a quella attualmente basata sulle fasce di peso
Disegno dello studio e risultati principali
I ricercatori hanno analizzato i dati farmacocinetici della pirazinamide in condizioni di equilibrio (steady-state), utilizzando modelli matematici avanzati chiamati “modelli misti non lineari basati sulla popolazione.
E’ stata studiata: 1) l’ efficacia a lungo termine del farmaco, ricorrendo a modelli matematici per prevedere il tempo necessario perché si verifichi un determinato evento clinico; 2) la safety del farmaco,analizzando i dati con modelli di regressione logistica (che stimano la probabilità che si verifichi un evento avverso). Infine, sono stati calcolati i dosaggi ottimali per garantire almeno il 95% di efficacia nel curare la malattia in modo duraturo e livelli di sicurezza accettabili, in base alla frequenza degli effetti collaterali osservati.
Passando ai risultati, sono stati analizzati i dati di 2.255 partecipanti, per un totale di 6.978 campioni di plasma. La quantità di pirazinamide nel sangue variava di circa sette volte tra i partecipanti (da 151 a 1.053 mg·h/L).
Non è stato trovato un legame significativo tra il peso corporeo e la clearance del farmaco: pertanto, non sembra essere necessario adattare il dosaggio in base al peso del paziente (ad esempio, non serve dividere i pazienti in “fasce di peso” per decidere la dose).
Finestra terapeutica
Sia i benefici clinici che i rischi di effetti collaterali dipendono dalla quantità di farmaco nel sangue. È stata identificata una finestra terapeutica ideale (cioè un intervallo di concentrazioni sicuro ed efficace). Questo è stato pari a: 1) 231–355 mg·h/L per il regime standard; 2) : 226–349 mg·h/L per il regime di trattamento con rifapentina e moxifloxacina.
Dosaggio fisso vs dosaggio in base al peso
I ricercatori hanno stimato che usare un dosaggio fisso (ad esempio, 1.000 mg) invece di adattarlo al peso corporeo avrebbe migliorato i risultati:
– Il 13,1% in più dei partecipanti nel regime standard sarebbe rientrato nella finestra terapeutica ideale
– Il 9,2% in più nel regime con rifapentina-moxifloxacina sarebbe stato trattato con una dose efficace e sicura
Implicazioni dello studio
In conclusione, lo studio sembra fissare alcuni punti fermi per guidare le strategie di dosaggio di pirazinamide: 1) pirazinamide mostra una biodisponibilità correlata alla dose, il che non supporta il dosaggio basato su fasce di peso; 2) le relazioni esposizione-risposta sono probabilmente specifiche del regime terapeutico; e 3) un dosaggio fisso di pirazinamide a 1.000 mg/d sarebbe facilmente implementabile per ottimizzare l’efficacia e la sicurezza del trattamento per le persone sottoposte a trattamento con regimi di controllo standard di 6 mesi e quelli di 4 mesi con rifapentina-moxifloxacina.
Tali considerazioni, aggiungono i ricercatori, suffragano la messa a punto di studi ulteriori di valutazione delle combinazioni a dose fissa con pirazinamide finalizzate a rendere queste combinazioni più sicure, più efficaci e più convenienti per i pazienti.
Bibliografia
Xu AY et al. Pyrazinamide Safety, Efficacy, and Dosing for Treating Drug-Susceptible Pulmonary Tuberculosis: A Phase 3, Randomized Controlled Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2024 Dec 1;210(11):1358-1369. doi: 10.1164/rccm.202401-0165OC. PMID: 39012226; PMCID: PMC11622436.
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