Mirikizumab si è mostrato efficace e sicuro nei pazienti pediatrici con colite ulcerosa moderata-grave, supportando la strategia di dosaggio per gruppi di peso corporeo
Mirikizumab si è mostrato efficace e sicuro nei pazienti pediatrici con colite ulcerosa moderata-grave, supportando la strategia di dosaggio per gruppi di peso corporeo. Modellizzazione e simulazioni hanno ottimizzato la selezione delle dosi, sfruttando i dati limitati disponibili. È quanto evidenziano i risultati di uno studio pubblicato su CPT Pharmacometrics & Systems Pharmacology.
Mirikizumab è un anticorpo anti-interleuchina-23 diretto contro la subunità p19, approvato per il trattamento di adulti con colite ulcerosa (UC) da moderata a grave.
È un farmaco attualmente in fase di studio come trattamento per le popolazioni pediatriche.
Per tale motivo è stato applicato un modello farmacocinetico (PK) precedentemente sviluppato per gli adulti al fine di caratterizzare la farmacocinetica di mirikizumab nei pazienti pediatrici e guidare la selezione della dose per uno studio di fase III su bambini e adolescenti con colite ulcerosa da moderata a grave.
Gli autori hanno riportato i primi dati sulla farmacocinetica e sulle relazioni esposizione-risposta (E/R) di mirikizumab in partecipanti pediatrici (di età compresa tra 2 e <18 anni con peso superiore ai 10 kg) con UC da moderata a grave dallo studio di fase II in aperto SHINE-1.
I parametri PK sono stati analizzati utilizzando un modello sviluppato in precedenza in adulti con allometria a esponente fisso per il peso corporeo. Sono stati analizzati campioni di siero raccolti da 26 partecipanti durante i periodi di induzione di 12 settimane e di mantenimento di 40 settimane di SHINE-1.
Lo studio SHINE-1, condotto tra maggio 2020 e marzo 2023 in 37 centri di 5 Paesi, ha coinvolto pazienti pediatrici (2-17 anni, >10 kg) con colite ulcerosa (UC) moderata-grave e una diagnosi di almeno 3 mesi. I partecipanti avevano mostrato intolleranza, risposta inadeguata o perdita di risposta a trattamenti precedenti (corticosteroidi, immunomodulatori, terapie biologiche o inibitori JAK). Lo studio ha rispettato le normative etiche e legali internazionali, con consenso informato dai tutori legali.
Durante l’induzione, i partecipanti sono stati suddivisi in gruppi di trattamento in base al peso e hanno ricevuto mirikizumab IV ogni 4 settimane (Q4W) con dosi specifiche per peso. A 12 settimane, chi rispondeva clinicamente passava alla fase di mantenimento con dosi SC, sempre basate sul peso. Chi non rispondeva riceveva un’estensione del trattamento IV fino a 24 settimane prima di entrare nel mantenimento, mentre chi non migliorava entro 24 settimane veniva escluso.
Le dosi sono state selezionate utilizzando un modello farmacocinetico (PK) basato sui dati degli adulti (AMAC) con scaling allometrico. I pazienti con peso superiore a 40 kg hanno ricevuto dosi fisse come negli adulti (300 mg IV e 200 mg SC Q4W), mentre per i pazienti con peso pari o inferiore a 40 kg sono state usate dosi basate sul peso per ottenere esposizioni sistemiche comparabili agli adulti.
Per l’analisi PK, sono stati raccolti campioni ematici in vari momenti dello studio. Le concentrazioni sieriche di mirikizumab sono state analizzate con metodi validati. Gli endpoint di efficacia includevano il miglioramento del punteggio Mayo modificato (MMS), remissione clinica e risposta endoscopica.
L’analisi E/R ha confrontato la relazione esposizione-risposta nei pazienti pediatrici di SHINE-1 con quella degli adulti (LUCENT-1/2, AMAC).
Sette partecipanti (26,9%) hanno interrotto il trattamento durante il mantenimento per eventi avversi (1 caso di riacutizzazione), inefficacia (5 casi) o decisione del tutore (1 caso). Sono stati raccolti 232 campioni di sangue per analisi PK durante lo studio. I livelli di mirikizumab erano simili agli adulti, con concentrazioni massime (Cmax) dopo la somministrazione e livelli minimi (trough) prima del dosaggio successivo. Campioni al di sotto del limite di quantificazione sono stati esclusi, senza influenzare i parametri PK stimati.
L’analisi PK ha mostrato parametri consistenti tra i partecipanti pediatrici e adulti (ad es., clearance apparente 0,021 L/h pediatrica contro 0,022 L/h adulta). Nei bambini >40 kg, l’esposizione a mirikizumab con dosi identiche a quelle degli adulti era simile. Nei gruppi ≤40 kg, le dosi di 5 mg/kg hanno generato esposizioni comparabili agli adulti, mentre quelle di 10 mg/kg erano circa il doppio. I partecipanti >20–≤40 kg in mantenimento hanno mostrato esposizioni paragonabili agli adulti con 200 mg SC Q4W.
L’efficacia è stata valutata tramite cambiamenti del punteggio Mayo modificato (MMS). Durante l’induzione, il trattamento ha portato a una riduzione di MMS, che si stabilizzava a livelli di esposizione di circa 40 μg/mL. Ulteriori aumenti di esposizione non hanno migliorato l’efficacia durante il mantenimento. I dati E/R pediatrici erano sovrapponibili a quelli degli adulti, confermando che l’efficacia non dipendeva direttamente dall’esposizione entro l’intervallo studiato.
L’immunogenicità è stata riscontrata in 3 partecipanti (11,5%), senza un impatto significativo sulla farmacocinetica o sull’efficacia.
I risultati hanno dimostrato che le dosi selezionate garantivano efficacia e sicurezza, supportando la strategia di dosaggio adattata al peso.
Lo studio SHINE-1 rappresenta un esempio di successo nell’utilizzo di modellizzazione e simulazioni per ottimizzare il dosaggio pediatrico basandosi sui dati degli adulti, migliorando così l’efficienza nello sviluppo di farmaci per bambini e adolescenti con UC.
In conclusione, gli autori hanno confermato che le dosi selezionate per lo studio pediatrico SHINE-1, utilizzando l’approccio di corrispondenza dell’esposizione basato sullo studio di fase II AMAC per adulti, hanno prodotto esposizioni simili e una relazione esposizione/risposta (E/R) comparabile a quella osservata nei pazienti adulti negli studi LUCENT-1 e LUCENT-2.
La modellizzazione farmacocinetica (PK), le analisi per quartili di esposizione e la sovrapposizione dei dati E/R relativi alla variazione rispetto al punteggio MMS di base hanno suggerito dosi ottimali di mirikizumab.
Le dosi hanno dimostrato un’efficacia robusta, paragonabile a quella negli adulti, con un profilo di sicurezza accettabile nella popolazione pediatrica. Questi risultati, secondo gli autori, supportano la strategia di dosaggio suddivisa per gruppi di peso applicata nello studio di fase III su pazienti pediatrici con colite ulcerosa moderata-grave. Questo lavoro rappresenta un ulteriore esempio di come la modellizzazione e le simulazioni, combinate con il confronto dell’esposizione rispetto a una popolazione adulta di riferimento, possano massimizzare l’utilità dei dati pediatrici limitati e ottimizzare la selezione delle dosi per lo studio di fase III sui pazienti pediatrici.
Yuki Otani et al., Mirikizumab pharmacokinetics and exposure-response in pediatric patients with moderate-to-severe ulcerative colitis CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2024 Dec 18.
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