La terapia triplice inalatoria fluticasone furoato/umeclidinio/vilanterolo (FF/UMEC/VI), veicolata mediante device unico, è efficace nel trattamento della BPCO indipendentemente dal sesso del paziente;  i risultati di un’analisi post-hoc dello studio IMPACT (The InforMing the Pathway of COPD Treatment), tuttavia, hanno mostrato l’esistenza di differenze nella presentazione di malattia nei due sessi, suggerendo l’importanza di adottare approcci terapeutici personalizzati in base al genere per quanto riguarda la sicurezza e l’efficacia. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Chronic Obstructive Pulmonary Diseases: Journal of the COPD Foundation®.

Razionale e obiettivi dello studio
La BPCO, tradizionalmente, è considerata una malattia che colpisce prevalentemente gli uomini, mentre per le donne esistono più spesso problemi di sotto-diagnosi e ritardi diagnostici, il che potrebbe contribuire all’osservazione di trattamenti subottimali e a risultati peggiori. Nei pazienti con BPCO, la fisiologia polmonare e la patofisiologia della malattia sembrano differire a seconda del sesso del paziente. Rispetto agli uomini, le donne mostrano dispnea e tosse cronica più gravi, una maggiore frequenza di riacutizzazioni e un numero maggiore di comorbilità, come ansia, depressione e osteoporosi. Tuttavia, gli uomini presentano una maggiore produzione di espettorato e un numero maggiore di ricoveri ospedalieri.

Il fumo è il principale fattore di rischio per lo sviluppo della BPCO, e sebbene una percentuale maggiore di uomini usi prodotti del tabacco, il fumo tra le donne è aumentato nei paesi ad alto reddito. Negli Stati Uniti e in Europa, i decessi per BPCO tra i fumatori sono aumentati, con le donne che hanno un rischio di morte equivalente a quello degli uomini fumatori. Inoltre, la maggioranza dei pazienti non fumatori con BPCO sono donne, con l’esposizione a combustibili da biomassa indicata come fattore concorrente all’aumento di malattia osservato.

Nonostante queste differenze tra i generi, non è ancora noto se il genere del paziente influenzi la risposta ai trattamenti inalatori per la BPCO. Comprendere l’impatto del sesso sui risultati potrebbe aiutare a prevedere la risposta al trattamento e consentire un approccio più personalizzato alla terapia.

Il trial IMPACT (InforMing the Pathway of COPD Treatment) ha dimostrato che la terapia tripla con inalatore singolo (SITT) utilizzando FF/UMEC/VI riduce le riacutizzazioni, migliora la funzione polmonare, riduce la mortalità per tutte le cause e migliora lo stato di salute nei pazienti con BPCO rispetto alla terapia doppia (FF/VI o UMEC/VI).

L’effetto del genere del paziente sull’efficacia della terapia tripla rispetto a quella doppia in termini di risultati clinici e sicurezza non è stato ancora completamente riportato. Di qui la realizzazione di una nuova analisi post-hoc dei dati dello studio IMPACT, che si è proposta l’obiettivo di verificare se il sesso del paziente influisca sugli esiti del trattamento, valutando l’efficacia e la sicurezza di FF/UMEC/VI rispetto a FF/VI e UMEC/VI in pazienti con BPCO di ambo i sessi.

Disegno ed endpoint dello studio 
Lo studio IMPACT è stato un trial in doppio cieco della durata di 52 settimane. In questo studio, pazienti di età ≥40 anni con BPCO sintomatica e anamnesi di riacutizzazioni erano stati randomizzati, secondo uno schema 2:2:1, a trattamento con FF/UMEC/VI 100/62,5/25μg, FF/VI 100/25μg o UMEC/VI 62,5/25μg. Erano stati valutati il tasso annuo e il rischio di riacutizzazioni moderate/severe, la variazione, rispetto al basale, dei livelli di FEV1 e del punteggio del St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), nonchè e la sicurezza del trattamento.

In questa nuova analisi post-hoc sono stati valutati i seguenti endpoint di efficacia: (1) il tasso annuale di riacutizzazioni moderate/severe in trattamento e il rischio di riacutizzazioni – espresso come tempo alla prima riacutizzazione moderata/severa in trattamento; (2) la variazione dal basale del FEV1 “a valle” alle settimane 4, 28 e 52; e (3) i punteggi medi del St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) totale e di dominio e la variazione dal basale del punteggio totale del SGRQ alla settimana 52.
Le riacutizzazioni moderate erano definite come eventi che hanno richiesto un trattamento con corticosteroidi orali/sistemici e/o antibiotici (che non hanno comportato l’ospedalizzazione o il decesso). Le riacutizzazioni gravi, invece, erano definite come eventi che hanno richiesto l’ospedalizzazione o che hanno causato il decesso. Gli endpoint di sicurezza comprendevano i tassi di incidenza di eventi avversi (AEs) corretti per l’esposizione, gli AEs gravi (SAEs) e il numero di AEs di particolare interesse (AESIs).

Tutti gli endpoint sono stati stratificati post hoc per sesso del paziente (maschio/femmina). Sono state inoltre effettuate ulteriori stratificazioni per età (<65 anni, ≥65 anni), conta degli eosinofili nel sangue al basale (<150 cellule/µL, ≥150 cellule/µL) e anamnesi di riacutizzazione moderata/severa della BPCO (<2 esacerbazioni moderate e nessuna esacerbazione grave, ≥2 esacerbazioni moderate o ≥1 esacerbazione grave; entrambe valutate nell’anno precedente). I campioni di sangue per la conta degli eosinofili sono stati prelevati al momento dello screening e alle settimane 16, 28 e 52.

Risultati principali
Su 10.355 pazienti, il 66,3% era di sesso maschile. Un numero maggiore di pazienti di sesso femminile ha riferito un numero pregresso  ≥2  di riacutizzazioni moderate/gravi al momento dello screening rispetto ai pazienti di sesso maschile (58% contro 53%). Inoltre, le donne presentavano punteggi SGRQ medi ( deviazione standard) peggiori (52,4[15,97] contro 49,8[17,24]) al basale.

Dall’analisi dei dati è emerso che la terapia FF/UMEC/VI ha migliorato il tasso annuale di riacutizzazioni, la funzione polmonare e lo stato di salute in entrambi i sessi rispetto alla terapia doppia. La differenza di FEV1 “a valle” osservata nei pazienti trattati con FF/UMEC/VI rispetto a FF/VI è stata di 103mL-110mL nei pazienti di sesso maschile e di 70mL-84mL nei pazienti di sesso femminile.

I tassi di riacutizzazione moderata/grave durante il trattamento sono rimasti più alti nelle donne (FF/UMEC/VI: 0,99; FF/VI: 1,19; UMEC/VI: 1,35) rispetto ai maschi (0,87; 1,01; 1,14).

Le pazienti con conta degli eosinofili <150 cellule/µL hanno sperimentato meno eventi di riacutizzazione (0,81[0,68, 0,97], p=0,024) o <2 esacerbazioni nell’ultimo anno (0,73[0,57, 0,94], p=0,013) con FF/UMEC/VI rispetto a UMEC/VI.

Implicazioni dello studio
Nel complesso, i risultati di questa analisi post-hoc hanno dimostrato la capacità di FF/UMEC/VI di migliorare il tasso di riacutizzazioni, la funzione polmonare e lo stato di salute rispetto a FF/VI e UMEC/VI in pazienti con BPCO sintomatica e una storia di riacutizzazioni, indipendentemente dal sesso del paziente.

Tuttavia, sono state identificate differenze di genere nella presentazione di malattia, tra cui un maggiore burden di malattia tra le pazienti di sesso femminile, indicato da una maggiore storia di riacutizzazioni e da un peggiore stato di salute al basale rispetto ai pazienti di sesso maschile.

Anche il tasso di trattamento e il rischio di riacutizzazioni moderate/gravi di BPCO erano più elevati tra le donne rispetto agli uomini. I pazienti di sesso maschile hanno registrato miglioramenti di entità maggiore della funzione polmonare con FF/UMEC/VI rispetto a FF/VI rispetto alle pazienti di sesso femminile, suggerendo un potenziale maggiore beneficio dell’aggiunta di LAMA negli uomini.

Tuttavia, le pazienti di sesso femminile con caratteristiche ritenute a minor rischio di riacutizzazioni, con conta degli eosinofili <150 cellule/µL e <2 esacerbazioni moderate e nessuna riacutizzazione grave nell’anno precedente, hanno sperimentato una riduzione delle  riacutizzazioni con il trattamento FF/UMEC/VI rispetto a UMEC/VI, non riscontrata nei maschi.

Dato che i tassi di riacutizzazione al basale erano più elevati nelle pazienti di sesso femminile, ciò suggerisce che i corticosteroidi per via inalatoria possono svolgere un ruolo importante nella riduzione delle riacutizzazioni per le donne in questa popolazione di pazienti.

Pertanto, alla luce di quanto osservato, lo studio suggerisce l’importanza di approfondire l’adozione di approcci terapeutici personalizzati nei pazienti dei due sessi affetti da BPCO.

Bibliografia
Alberola AH et al. The effect of patient sex on treatment outcomes in COPD: a post hoc analysis of the IMPACT trial. Chronic Obstr Pulm Dis. 2024; 11(6): 591-603. doi: http://doi.org/10.15326/jcopdf.2024.0541
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