Negli adulti con dermatomiosite, dazukibart ha portato a rapide e pronunciate riduzioni dell’attività della malattia
Negli adulti con dermatomiosite, dazukibart, un nuovo anticorpo monoclonale sperimentale che ha come bersaglio l’interferone beta, ha portato a rapide e pronunciate riduzioni dell’attività della malattia, secondo uno studio randomizzato di fase II pubblicato su Lancet.
La dermatomiosite è una rara patologia autoimmune cronica caratterizzata da eruzioni cutanee, debolezza muscolare e manifestazioni sistemiche, come la malattia polmonare interstiziale. Può influire negativamente sulla qualità della vita ed è associata a una sostanziale morbilità. La causa non è nota, ma può includere fattori scatenanti genetici o ambientali.
Gli attuali trattamenti per la dermatomiosite comprendono vari immunosoppressori e agenti immunosoppressivi come i corticosteroidi, insieme a immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), opzioni non molto efficaci e associate a effetti collaterali.
Dazukibart è un anticorpo monoclonale selettivo che prende di mira l’interferone beta (IFNβ), bloccandone la segnalazione mediata dal recettore. I dati dei precedenti studi di fase I hanno mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile, e ora è in corso uno studio di fase III su pazienti affetti da miopatie infiammatorie idiopatiche attive, tra le quali dermatomiosite o polimiosite.
«Le limitate opzioni di trattamento sottolineano l’urgente necessità di sviluppare strategie terapeutiche più specifiche ed efficaci, su misura per la fisiopatologia unica della dermatomiosite» hanno osservato in un editoriale di accompagnamento Farida Benhadou ed Elie Cogan, entrambi dell’Université Libre de Bruxelles in Belgio. «I progressi nei primi anni duemila hanno identificato l’interferone beta come un fattore chiave nella patogenesi ed è stato dimostrato che concentrazioni elevate di IFNβ sono fortemente associate a indicatori clinici di attività della malattia sia nella pelle che nei muscoli. Questa osservazione ne evidenzia il ruolo come principale driver dell’infiammazione nella dermatomiosite».
Uno studio in più fasi
L’attuale studio multicentrico di fase II in doppio cieco, controllato con placebo, è stato condotto in 25 ospedali universitari e centri ambulatoriali in Germania, Ungheria, Polonia, Spagna e Stati Uniti. In totale sono stati sottoposti a screening 125 pazienti, 75 dei quali sono stati assegnati in modo casuale a ricevere il trattamento con dazukibart alla dose di 150 mg (n=15) o 600 mg (n=37), oppure placebo (n=23) in varie fasi:
- Fase I: dazukibart 600 mg o placebo
- Fase II: dazukibart 600 mg, dazukibart 150 mg o placebo
- Fase IIa: dazukibart 600 mg poi placebo, dazukibart 150 mg poi placebo, placebo poi dazukibart 600 mg o placebo poi dazukibart 150 mg
- Fase III: dazukibart 600 mg poi placebo o placebo poi dazukibart 600 mg.
Il farmaco è stato somministrato per via endovenosa il giorno 1 e poi ogni 4 settimane fino alla 20a settimana a seconda della fase dello studio.
Malattia a predominanza cutanea
I 57 partecipanti nella coorte con malattia a predominanza cutanea dovevano avere un punteggio di almeno 14 nel Cutaneous Dermatomyositis Disease Area and Severity Index-Activity (CDASI-A, una scala di 100 punti in cui punteggi più alti indicano una peggiore attività della malattia) e aver fallito almeno un trattamento sistemico. In questo gruppo quasi tutti i pazienti erano di sesso femminile (93%), l’età media era di 52 anni e il 93% era di razza bianca. Il punteggio CDASI-A mediano al basale era 31 e la durata media della malattia era di 5 anni.
Circa un quarto dei soggetti aveva ricevuto IVIG in precedenza e quasi due terzi corticosteroidi. All’arruolamento circa la metà era in terapia con corticosteroidi, mentre gli altri farmaci includevano immunosoppressori/immunomodulatori (84%), metotrexato (21%), micofenolato mofetile (23%) e azatioprina (7%). Per questo gruppo l’endpoint primario era la variazione del CDASI-A dal basale alla settimana 12.
Malattia a predominanza muscolare
I 18 pazienti nella coorte a predominanza muscolare (72% donne, 89% bianchi, età media 45 anni) dovevano avere un coinvolgimento muscolare moderato attivo. Il punteggio CDASI-A mediano al basale era 13 e la durata media della malattia era di 2,2 anni.
La maggior parte (89%) in precedenza aveva utilizzato corticosteroidi e il 44% aveva ricevuto IVIG. Altri farmaci al basale includevano corticosteroidi (72%), immunosoppressori/immunomodulatori (100%), metotrexato (44%) e micofenolato mofetile (28%). In questo gruppo l’endpoint primario era la sicurezza.
Riduzione significativa dei punteggi di attività della malattia
Nella coorte a predominanza cutanea, i partecipanti assegnati a dazukibart 600 mg hanno ottenuto alla settimana 12 una riduzione clinicamente e statisticamente significativa nei punteggi CDASI-A (-18,8 vs -3,9 con il placebo, P<0,0001), hanno riferito l’autore senior Ruth Ann Vleugels, del Brigham and Women’s Hospital e della Harvard Medical School di Boston, e colleghi.
Inoltre, un’analisi aggregata di tutti i pazienti con coinvolgimento prevalentemente cutaneo in più fasi della sperimentazione ha mostrato un beneficio significativo nel CDASI-A a 12 settimane con entrambe le dosi testate di dazukibart rispetto al placebo:
- 600 mg: differenza aggiustata per placebo -16,3 (P<0,0001)
- 150 mg: differenza aggiustata per placebo -13,7 (P<0,0001)
Tutti i pazienti trattati con la dose di dazukibart da 150 mg e il 96% di quelli trattati con la dose di 600 mg hanno ottenuto un miglioramento clinicamente significativo di oltre 5 punti nel punteggio CDASI-A. Le analisi esplorative hanno mostrato che i miglioramenti sono stati mantenuti anche dopo l’interruzione del trattamento.
«Questa sperimentazione clinica è la prima a mostrare gli effetti dell’inibizione dell’IFNβ nei pazienti con dermatomiosite, fornendo supporto per dazukibart come prima terapia sviluppata per affrontare la specifica patologia molecolare della dermatomiosite» hanno osservato i ricercatori. «Inoltre è stato dimostrato che una diminuzione di oltre il 40% nel punteggio CDASI-A indica un cambiamento significativo nella qualità della vita per i pazienti con un punteggio basale di oltre 14 punti. È importante notare che dazukibart ha raggiunto questa soglia in oltre l’80% dei pazienti, tutti i quali avevano ricevuto almeno un trattamento sistemico standard che aveva fallito».
L’analisi di sicurezza ha mostrato eventi avversi nell’80-81% dei pazienti che hanno ricevuto dazukibart e nel 78% di quelli assegnati al placebo, per la maggior parte lievi e principalmente infezioni e infestazioni. Effetti collaterali gravi si sono verificati in quattro pazienti (11%) randomizzati al gruppo dazukibart 150 mg e in un paziente (4%) del gruppo placebo. Due soggetti hanno interrotto definitivamente il trattamento attivo.
Il farmaco è stato ben tollerato e, anche se non è stata osservata una differenza significativa nel punteggio CDASI-A nella coorte a predominanza muscolare, altri risultati secondari di efficacia sono stati positivi, con miglioramenti numerici in tutti i risultati chiave della funzione muscolare con la dose da 600 mg.
Un paziente nella coorte a predominanza muscolare, trattato con la dose da 600 mg seguito da placebo, è deceduto durante il follow-up a causa di linfoistiocitosi emofagocitica e sindrome da attivazione dei macrofagi, ma è stato ritenuto improbabile che l’evento avverso fosse correlato al trattamento.
Referenze
Fiorentino D et al. Efficacy, safety, and target engagement of dazukibart, an IFNβ specific monoclonal antibody, in adults with dermatomyositis: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2025 Jan 11;405(10473):137-146.