I risultati di un’analisi di randomizzazione mendeliana hanno fornito evidenze a favore dell’esistenza di un legame causale tra i livelli ematici di apoA-I e la BPCO
I risultati di un’analisi di randomizzazione mendeliana hanno fornito evidenze a favore dell’esistenza di un legame causale tra i livelli ematici di apoA-I e la BPCO. Lo studio, pubblicato sulla rivista International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease suffraga il ruolo potenziale del metabolismo lipidico nella BPCO ed ha implicazioni cliniche significative per la prevenzione e la gestione della malattia polmonare.
Razionale dello studio
Il fumo attivo è considerato un fattore di rischio primario per la BPCO, così come i fattori occupazionali, le infezioni e altri contributi come l’inquinamento atmosferico. Ma è noto anche che il fumo di sigaretta può alterare il metabolismo lipidico nelle cellule epiteliali bronchiali umane, portando ad un aumento dei livelli di stress ossidativo nella BPCO e aggravando il danno ai tessuti polmonari. Questo indica che i fattori di rischio della BPCO sono anche fattori che influenzano il metabolismo lipidico nell’organismo.
Numerosi studi hanno sottolineato che i livelli anomali di lipidi nel sangue sono correlati con l’infiammazione, lo stress ossidativo e la funzione polmonare. Lo sviluppo della dislipidemia è associato alla proteina C-reattiva plasmatica, e diverse cellule infiammatorie, come mediatori, partecipano alla prevenzione e progressione dell’iperlipidemia regolando i processi infiammatori.
Gli studi sul trattamento farmacologico dell’iperlipidemia (in particolare con statine e fibrati) hanno mostrato che l’esposizione cumulativa ai farmaci ipolipemizzanti riduce in modo significativo e dose-dipendente il rischio di malattia polmonare cronica nei pazienti con iperlipidemia. Inoltre, è stato osservato che la prognosi di sopravvivenza e la qualità della vita sono fortemente correlate con i disturbi del metabolismo lipidico nei pazienti con BPCO.
Da soli, però, questi studi sono insufficienti sia per le dimensioni limitate che per la possibile presenza di fattori di confondimento e avrebbero bisogno di conferme provenienti da strumenti di analisi diverse.
Obiettivo dello studio di randomizzazione Mendeliana
La MR (Mendelian Randomization) è una metodologia statistica progettata per dedurre possibili legami causali a partire dalle correlazioni riscontrate. La determinazione della causalità tra un’esposizione e il suo risultato corrispondente utilizza i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) come variabili strumentali, che agiscono da proxy per il fattore di esposizione.
Poiché le varianti alleliche per determinati SNP sono distribuite casualmente al momento della nascita, le variazioni genetiche non sono influenzate dai potenziali fattori di confondimento. Inoltre, le variazioni genetiche sono determinate prima dell’insorgenza della malattia, riducendo la probabilità di associazioni causali inverse.
Lo studio appena pubblicato è ricorso a questa metodologia MR per esplorare i potenziali legami causali esistenti tra le concentrazioni di lipidi circolanti e la progressione e il trattamento della BPCO, ponendo così le basi per studi successivi sui meccanismi del metabolismo lipidico implicati nella BPCO.
Disegno dello studio
È stato condotto uno studio di associazione genome-wide (GWAS) sulla BPCO, che ha incluso un totale di 112.583 partecipanti europei provenienti dal Medical Research Council Integrative Epidemiology Unit (MRC-IEU), un’unità di ricerca del Regno Unito che si concentra su studi epidemiologici integrativi che mirano a comprendere meglio come i fattori genetici, ambientali e comportamentali influenzino la salute umana e il rischio di malattie.
(NdR: lo studio GWAS esamina l’intero genoma di un gruppo di individui per cercare varianti genetiche – come polimorfismi a singolo nucleotide, SNP – che siano più comuni in persone con una particolare condizione o caratteristica rispetto a quelle senza la condizione).
Inoltre, sono stati utilizzati i dati estesi della UK Biobank relativi ai profili lipidici nel sangue delle coorti europee, includendo misurazioni per il colesterolo LDL-C su 440.546 individui, per il colesterolo HDL-C su 403.943 individui, per i trigliceridi (TG) su 441.016 individui, per il colesterolo totale (TC) su 187.365 individui, per l’apolipoproteina A-I (apoA-I) su 393.193 individui, e per l’apolipoproteina B (apoB) su 439.214 individui.
Successivamente, sono state eseguite analisi MR per studiare i legami causali tra i profili lipidici nel sangue, inclusi LDL-C, HDL-C, TG, TC, apoA-I, apoB, e la BPCO.
Da ultimo sono state condotte analisi di sensibilità per valutare l’affidabilità di quanto osservato con i risultati dell’analisi MR.
Risultati principali
L’analisi MR ha rivelato l’esistenza di un legame causale tra la BPCO e i livelli ematici di LDL-C (OR=0,994, IC95%: 0,989-0,999), P=0,019), TG (OR=1,005, IC95%: 1,002, 1,009), P=0,006), e apoA-I (OR=0,995, IC95%: 0,992, 0,999; P=0,008). Non è stato dimostrata, invece, l’esistenza di un nesso causale con i livelli di HDL-C, TC, e apoB.
L’analisi di sensibilità ha dimostrato la robustezza di queste relazioni causali. Tuttavia, attraverso l’analisi MR multivariata (MVMR) e la correzione per i test multipli, LDL-C e TG non hanno mostrato alcun effetto causale sul risultato, mentre ApoA-I è rimasto l’unico fattore protettivo per il rischio di BPCO (OR=0,994, IC95%:0,990–0,999; P=0,008).
Riassumendo
In conclusione, i risultati dello studio suffragano l’ipotesi di un rapporto causale tra BPCO e livelli di apoA-I. Su questa base, i ricercatori raccomandano di tenere in considerazione le variazioni dei livelli lipidici dei pazienti ai fini della prevenzione, della diagnosi precoce e del trattamento della BPCO.
Ciò detto, i ricercatori hanno aggiunto che è necessario, per convalidare i risultati di questo studio, incorporare una gamma più ampia di set di dati GWAS relativi ai lipidi e di continuare ad approfondire la ricerca in questo campo.
Bibliografia
Huang P et al. Causal Relationships Between Blood Lipid Levels and Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Mendelian Randomization Analysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2025;20:83-93
Leggi