Il trattamento a lungo termine con patisiran ha mostrato cambiamenti modesti, ma significativi, nei pazienti affetti da amiloidosi ereditaria da transtiretina con polineuropatia
Il trattamento a lungo termine con patisiran ha mostrato cambiamenti modesti, ma significativi, nei pazienti affetti da amiloidosi ereditaria da transtiretina con polineuropatia (hATTR-PN), secondo i dati di uno studio globale di estensione open-label (OLE) di due trial. Pubblicato su JAMA Neurology, lo studio è il più lungo mai condotto su un farmaco di interferenza dell’RNA (RNAi).
Patisiran agisce mirando specifici RNA messaggeri, silenziandoli e potenzialmente bloccando la produzione della proteina transtiretina prima che sia sintetizzata.
L’amiloidosi ereditaria da transtiretina è una malattia che progredisce rapidamente a causa di una mutazione nel gene TTR, che porta all’accumulo di proteina transtiretina mal ripiegata. Questo accumulo provoca depositi di amiloide nel cuore, nel tratto gastrointestinale e nei nervi periferici. Dopo la diagnosi di hATTR con neuropatia, l’aspettativa di vita mediana è di 4,7 anni, e risulta ancora più breve nei pazienti con cardiomiopatia associata.
David Adams dell’Università Paris-Saclay in Francia e co-autori hanno riportato che, tra i 138 pazienti che hanno completato lo studio di 5 anni, il 55,5% ha mantenuto stabili i punteggi di disabilità della polineuropatia e il 9,5% ha mostrato miglioramenti.
Alla fine dei 5 anni, i punteggi di gravità della polineuropatia, valutati attraverso il Neuropathy Impairment Score (NIS), hanno registrato un cambiamento medio di 10,9 punti rispetto al basale OLE, nelle misurazioni di debolezza muscolare, riflessi e sensibilità.
In confronto, il gruppo placebo ha registrato un peggioramento di 25,4 punti durante lo studio di 18 mesi. Anche lo stato nutrizionale e la qualità della vita sono migliorati dopo 5 anni.
Coinvolti centri di 19 paesi
Lo studio ha arruolato pazienti in 19 paesi tra luglio 2015 e agosto 2017, con un follow-up fino a novembre 2022. Dei 212 pazienti con hATTR che hanno completato gli studi principali, 211 hanno partecipato all’OLE e 138 lo hanno completato.
I partecipanti hanno ricevuto 0,3 mg/kg di patisiran per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 5 anni. All’inizio dell’OLE, l’età media dei partecipanti era di circa 61 anni e il 74% era di sesso maschile.
Positivo profilo di efficacia
Al quinto anno, lo stato nutrizionale, valutato attraverso l’indice di massa corporea modificato (mBMI), è aumentato di 46,4. Dopo l’inizio del trattamento con patisiran nell’OLE, il gruppo placebo di APOLLO ha recuperato oltre la metà del mBMI perso durante il trial di fase III.
I punteggi di qualità della vita (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy) sono migliorati di 4,1 punti in 5 anni, mostrando un rallentamento del 94% del peggioramento rispetto al gruppo placebo durante lo studio principale.
I punteggi della scala di disabilità generale (Rasch-Built Overall Disability Scale) sono cambiati di -3,7 punti, con una riduzione dell’89% dei tassi di peggioramento rispetto al gruppo placebo di APOLLO.
Tuttavia, il 22,3% dei pazienti ha riportato eventi avversi che hanno portato al ritiro dallo studio, con le reazioni da infusione come effetto collaterale più comune (16,1%). Durante lo studio, il 19,4% dei pazienti è deceduto, ma nessun decesso è stato attribuito al farmaco studiato.
I tassi di sopravvivenza erano più alti nei pazienti che avevano ricevuto patisiran negli studi principali rispetto a quelli che avevano ricevuto inizialmente placebo. I tassi di mortalità per 100 anni-persona sono stati 12,8 nel gruppo placebo di APOLLO, 3,3 nel gruppo patisiran di APOLLO, 1,7 nel gruppo patisiran di fase II OLE, e 4,4 nella popolazione attuale dell’OLE.
I messaggi-chiave
• Lo studio evidenzia l’importanza di iniziare precocemente il trattamento per hATTR e il potenziale terapeutico degli RNAi nella medicina.
• Patisiran ha continuato a dimostrare benefici nell’hATTR con polineuropatia a 5 anni.
• Le misure di disabilità, polineuropatia e qualità della vita hanno mostrato cambiamenti modesti.
• I risultati sono descrittivi a causa della natura open-label dello studio e della mancanza di randomizzazione e di un comparatore placebo. I bias di sopravvivenza e di selezione potrebbero aver influenzato i risultati.
Bibliografia
Adams D, Wixner J, Polydefkis M, et al. Five-Year Results With Patisiran for Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy: A Randomized Clinical Trial With Open-Label Extension. JAMA Neurol. 2025 Jan 13. doi: 10.1001/jamaneurol.2024.4631. Epub ahead of print. leggi