Febbre mediterranea familiare, forma eterozigote legata a fenotipo meno grave e a sospensione colchicina in alcuni casi
I risultati delle analisi di alcuni biomarcatori infiammatori, pubblicati recentemente sotto forma di studio sulla rivista RMD Open, hanno mostrato una riduzione della gravità della febbre mediterranea familiare (FMF) nei pazienti eterozigoti. Questi risultati evidenziano differenze nei livelli dei marcatori infiammatori e la possibilità di interrompere la colchicina in alcuni pazienti selezionati.
Razionale e disegno dello studio
La FMF, come è noto, è una malattia genetica che porta ad episodi ricorrenti di infiammazione. Mentre la FMF richiede tipicamente 2 varianti geniche per la sua piena espressione, gli individui eterozigoti possono presentare forme più lievi di malattia.
I pazienti affetti da malattia sono trattati in modo continuativo con colchicina per prevenire l’amiloidosi A (AA), compresi i pazienti eterozigoti che presentano una forma moderata di FMF e raramente sviluppano l’amiloidosi AA. La necessità di un trattamento a vita con colchicina nella FMF eterozigote rimane ancora oggi motivo di dibattito.
Di qui il nuovo studio, che si è proposto di caratterizzare i livelli di alcuni biomarcatori infiammatori specifici del genotipo, concentrando l’attenzione sui pazienti eterozigoti che hanno interrotto la colchicina. A tal scopo, sono stati presi in considerazione i dati relativi a 747 pazienti con FMF sottoposti a terapia a lungo termine con colchicina, provenienti da 2 registri europei.
I genotipi sono stati classificati come omozigoti (n=233), eterozigoti composti (n=201) ed eterozigoti (n=224). La FMF omozigote ed eterozigote composta era definita dalla presenza di due varianti di classe IV-V (varianti probabilmente patogene e patogene) nell’esone 10 del gene MEFV, mentre i pazienti eterozigoti erano definiti dalla presenza di una variante di classe IV/V nell’esone 10 di MEFV.
(Ndr: il gene MEFV codifica per la proteina pirina che partecipa alla modulazione della risposta infiammatoria nei neutrofili).
Oltre ai livelli di proteina reattiva C (CRP) di amiloide A sierica (SAA) – non specifici per la malattia in questione – sono stati valutati anche i livelli delle proteine S100A8/9 e S100A12, nonché la conta dei leucociti e dei neutrofili. I livelli delle proteine sieriche sopra indicate sono stati misurati durante gli stati attivi, subclinici e inattivi di malattia.
Risultati principali
Tutti i livelli di biomarcatori erano significativamente più elevati durante la malattia attiva rispetto alle fasi inattive (P <0,001). I pazienti eterozigoti hanno mostrato livelli più bassi di CRP, SAA, S100A8/A9 e S100A12 durante le fasi inattive e subcliniche rispetto ai pazienti omozigoti o eterozigoti composti. Tra gli eterozigoti, il 23% ha interrotto la colchicina e il 56% di questi ha mantenuto l’interruzione fino alla visita finale. Nel 44% dei casi, la colchicina è stata reintrodotta, spesso entro una mediana di 1,92 anni.
I livelli di S100A8/A9 e S100A12 sono risultati correlati al dosaggio genico, riflettendo l’attività della malattia in modo più specifico rispetto ai marcatori tradizionali come CRP o SAA. Queste proteine sono emerse come potenziali biomarcatori per il monitoraggio dell’infiammazione nella FMF, in particolare tra i pazienti eterozigoti che possono tollerare la sospensione della colchicina senza ricadute.
(Ndr: il dosaggio genico è una manifestazione dell’attività quantitativa del gene considerato. Si esprime come aumento del numero di volte in cui un particolare gene è presente ed ha un effetto quantitativo diretto su uno o più aspetti del fenotipo).
In conclusione
Nel complesso, lo studio ha dimostrato che:
– i livelli dei biomarcatori infiammatori nella FMF dipendono dal genotipo, riflettono il dosaggio genico e sono correlati alla gravità clinicamente descritta delle varianti. I pazienti con varianti eterozigoti hanno mostrato livelli più bassi di biomarcatori classici (CRP, SAA e VES) e nuovi (S100A8/A9, S100A12) rispetto ai pazienti eterozigoti composti e omozigoti
– la colchicina può essere interrotta in un numero significativo di pazienti eterozigoti con un follow-up senza trattamento di uno o due anni – osservazione che si aggiunge al crescente corpus di conoscenze sugli esiti di malattia nella FMF eterozigote
– i pazienti con sole varianti di classe III potevano essere chiaramente distinti dalle varianti di classe IV/V sulla base dell’analisi della proteina S100
Si desume, pertanto, che nei pazienti con FMF eterozigote si osserva un fenotipo specifico di FMF meno grave, che potrebbe richiedere una gestione specifica, come ad esempio la sospensione della colchicina, che potrebbe essere monitorata con l’aiuto di alcuni biomarcatori diversi da quelli classici (CRP e SAA, non specifici per FMF), quali S100A8/A9 e S100A12. .
Nicola Casella
Bibliografia
Elhani I et al. Inflammatory biomarker analysis confirms reduced disease severity in heterozygous patients with familial Mediterranean fever. RMD Open. Published online November 24, 2024. doi:10.1136/rmdopen-2024-004677
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