In pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario, il trattamento con le cellule CAR-T anitocabtagene autoleucel (anito-cel) ha dimostrato un’efficacia robusta e duratura
In pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario, il trattamento con le cellule CAR-T anitocabtagene autoleucel (anito-cel) ha dimostrato un’efficacia robusta e duratura nello studio di fase 2 iMMagine-1, di cui sono stati presentati dati preliminari a San Diego (Usa), durante il congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
Con un follow-up mediano di circa 10 mesi, nei pazienti trattati con anito-cel si è osservato un tasso di risposta obiettiva (ORR) vicino al 100%, con un tasso di risposta completa/risposta completa stringente superiore al 60%.
«Anito-cel ha dimostrato di produrre risposte profonde e durature nel trattamento di quarta linea o di linee successive in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario, con un profilo di sicurezza gestibile, compresa l’assenza di sindrome di neurotossicità associata alle cellule effettrici non immunitarie (ICANS) o di neurotossicità tardiva», ha affermato Clara L. Freeman, dell’H. Lee Moffitt Cancer Center di Tampa (Florida), durante la sua presentazione.
Le CAR-T anito-cel
Le CAR-T anito-cel sono cellule CAR-T autologhe dirette contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), caratterizzate da un dominio di legame (dominio D) con l’antigene bersaglio dalla struttura innovativa, di piccole dimensioni (8 KDa) e altamente stabile.
Le dimensioni ridotte del dominio D consentono di ottenere un’elevata efficienza di trasduzione, un’elevata percentuale di cellule T CAR-positive (CAR+) e un’elevata densità del CAR sulla superficie delle cellule T geneticamente modificate, caratteristiche che, potenzialmente, consentono un migliore legame con l’antigene e l’eliminazione in modo più efficiente delle cellule del mieloma.
Inoltre, grazie al ripiegamento rapido, all’assenza di legami disolfuro e al nucleo idrofobico del dominio, i CAR risultano stabili. Da ultimo, dato che il legante presenta un tasso di distacco rapido e un’elevata espressione superficiale del CAR, si ritiene che consenta l’eliminazione delle cellule tumorali senza causare un’infiammazione prolungata.
Lo studio di fase 1
La terapia è stata inizialmente valutata in uno studio di fase 1 (NCT04155749), di cui pure sono stati presentati i risultati al congresso. Con un follow-up mediano di 38,1 mesi (range: 25-56), nei 38 pazienti valutabili la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 30,2 mesi (IC al 95% 16,6-non valutabile [NE]) e si è ottenuto un ORR del 100%, con un tasso di risposta completa e risposta completa stringente del 79%.
Nei 30 pazienti che hanno raggiunto una risposta completa o una risposta completa stringente, la PFS mediana è risultata di 34,3 mesi (IC al 95% 24,2-NE). La sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata raggiunta. Inoltre, il profilo di tossicità è risultato prevedibile e gestibile.
Questi risultati hanno posto le basi per lo studio iMMagine-1, i cui dati preliminari sono stati resi noti durante il congresso.
Lo studio iMMagine-1
Lo studio iMMagine-1 (NCT05396885) ha arruolato pazienti con mieloma multiplo che erano stati sottoposti a tre o a più linee di trattamento precedenti, comprendenti un farmaco immunomodulante (iMiD), un inibitore del proteasoma e un anticorpo monoclonale anti-CD38, ed erano risultati refrattari all’ultima linea di trattamento. Inoltre, i pazienti dovevano presentare un performance status ECOG pari a 0 o 1 e una malattia misurabile.
Dopo un periodo di screening, i partecipanti sono stati sottoposti a leucaferesi e, se necessario, a una terapia ponte per tenere sotto controllo la malattia mentre venivano prodotte le CAR-T. Successivamente, sono stati sottoposti a una chemioterapia linfodepletiva con ciclofosfamide 300 mg/m² e fludarabina 30 mg/m² nei giorni -5, -4 e -3 prima dell’infusione di anito-cel il giorno 0, con una dose target di 115 x 10⁶ cellule T CAR-positive.
La Freeman ha spiegato che al momento del cut-off dei dati era stato trattato in day hospital l’8% dei pazienti, ma questa percentuale aumenterà verso la fine dello studio, via via che gli autori si sentiranno più tranquilli riguardo alla possibilità di somministrazione ambulatoriale di queste CAR-T.
L’endpoint primario dello studio era l’ORR, valutato da un comitato di revisori indipendenti secondo i criteri del 2016 dell’International Myeloma Working Group, mentre gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta completa e risposta completa stringente e l’ORR nei pazienti esposti a non più di tre linee di trattamento precedenti, sempre secondo gli stessi criteri.
In questa analisi preliminare presentata al congresso, e riferita a pazienti con almeno 2 mesi di follow-up, sono stati riportati gli outcome di efficacia e di sicurezza valutati dallo sperimentatore.
Caratteristiche dei pazienti
Complessivamente, sono stati arruolati e sottoposti a leucaferesi 129 pazienti. Undici hanno interrotto lo studio, per motivi diversi. I restanti 118 hanno completato la linfodeplezione, ma un altro paziente ha lasciato la sperimentazione dopo aver ritirato il consenso.
In totale, 117 pazienti hanno ricevuto il trattamento; 98 sono risultati valutabili per la sicurezza (con un follow-up minimo di un mese) e 86 per l’efficacia (con un follow-up minimo di 2 mesi). La data di cut-off dei dati per entrambi i gruppi era il 31 ottobre 2024.
Nei pazienti valutabili per l’efficacia, l’età mediana era di 65 anni (range: 38-78) e il 55% del campione aveva un’età pari o superiore a 65 anni. Più della metà dei pazienti era di sesso maschile (56%) e la maggior parte era di etnia caucasica (81%). Per quanto riguarda il performance status ECOG, era pari a 0 nel 45% dei casi e pari a 1 nel 55%. Inoltre, il 15% dei pazienti presentava malattia extramidollare e il 38% aveva una citogenetica ad alto rischio.
Tutti i pazienti erano risultati refrattari all’ultima linea di trattamento, l’86% era triplo-refrattario e il 43% era penta-refrattario. Il numero mediano di linee di trattamento effettuate in precedenza era pari a quattro (range: 3-8) e il 43% dei pazienti ne aveva già effettuate tre prima dell’arruolamento nello studio. La maggior parte dei partecipanti aveva già effettuato un trapianto autologo (74%) ed era stato sottoposto a una terapia ponte (71%) prima di essere trattato con anito-cel.
Tasso di risposta quasi del 100% ed MRD-negatività superiore al 90%
Con un follow-up mediano di 9,5 mesi, negli 86 pazienti valutabili l’ORR è risultato del 97%, con un tasso di risposta completa stringente/risposta completa del 62%, un tasso di risposta parziale molto buona del 20% e un tasso di risposta parziale del 15%.
Il tempo mediano per ottenere una risposta è stato di un mese (range: 0,9-7,3). Inoltre, il 93,1% dei pazienti ha raggiunto la negatività della malattia minima residua (MRD), misurata con sensibilità minima di 10⁻⁵, mentre il tempo mediano per raggiungere l’MRD-negatività è risultato di un mese (range: 0,9-6,4).
Le mediane sia della PFS sia dell’OS non sono state raggiunte, mentre i tassi stimati di PFS e OS a 6 mesi sono risultati rispettivamente del 93,3% (IC al 95%84,4%-97,2%) e 96,5% (IC al 95% 89,6%-98,9%) e quelli di PFS e OS a 12 mesi rispettivamente del 78,5% (IC al 95% 63,5%-87,9%) e 96,5% (IC al 95% 89,6%-98,9%).
Sindrome di rilascio di citochine per lo più di grado lieve
Per quanto riguarda la sicurezza, l’83% dei 98 pazienti valutabili ha sviluppato una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di qualsiasi grado. Il tempo di insorgenza mediano è stato di 4 giorni (range: 1-17) e la durata mediana è stata di 3 giorni (range: 1-9). La stragrande maggioranza degli episodi è stata di grado lieve: 1 nel 68% dei casi e 2 nel 13%. Si è avuta una CRS di grado 5 in un paziente di 76 anni che aveva mostrato una rapida progressione della malattia tra lo screening e il baseline e non aveva effettuato una terapia ponte.
La Freeman ha spiegato che nello studio non sono stati somministrati tocilizumab o desametasone a scopo profilattico, mentre il protocollo prevedeva la somministrazione di una singola dose di desametasone in combinazione con tocilizumab in coloro che sviluppavano una CRS entro 48 ore dall’infusione di anito-cel. Due terzi dei pazienti trattati con desametasone sono stati sottoposti a una sola somministrazione, ha riferito l’autrice.
Nel 63% dei casi l’evento si è risolto entro 7 giorni dall’infusione, nel 92% entro 10 giorni e nel 98% entro 14 giorni. Le misure di supporto includevano tocilizumab (72%), desametasone (65%), anakinra (8%), siltuximab (4%), vasopressori (1%) e intubazione o ventilazione meccanica (1%).
Neurotossicità poco frequente e risolvibile nel 100% dei casi
Il 9% dei pazienti ha manifestato un’ICANS (sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie) di qualsiasi grado, ma tutti i casi si sono risolti. Il tempo mediano d’insorgenza è stato di 7 giorni (range: 2-10) e la durata mediana dell’evento è stata di 4 giorni (range: 1-10).
Le misure di supporto per la gestione della tossicità neurologica comprendevano tocilizumab (3%), desametasone (6%), anakinra (1%) e siltuximab (1%). Non sono state riportate tossicità neurologiche tardive o non correlate a ICANS, come il parkinsonismo, la paralisi dei nervi cranici o la sindrome di Guillain-Barré. Questi effetti non sono stati osservati nemmeno nello studio di fase 1, ha ricordato l’autrice.
Impatto ridotto degli eventi avversi gravi
Gli effetti avversi di grado 3 o superiore più comuni sono stati neutropenia (54%), anemia (22%), trombocitopenia (20%), astenia (2%), ipofosfatemia (2%), cefalea (2%), ipokaliemia (2%), infezione delle vie respiratorie superiori (2%), infezione delle vie urinarie (2%), nausea (1%), diarrea (1%), ipogammaglobulinemia (1%) e COVID-19 (1%). Non sono state riportate neoplasie secondarie di origine T o malignità ematologiche, anche se il follow-up è ancora breve, ha fatto notare la Freeman.
Nello studio ci sono stati tre decessi, uno legato a linfoistiocitosi emofagocitica e a una successiva emorragia retroperitoneale, uno dovuto alla CRS di grado 5 e uno causato da un’infezione fungina invasiva».
Gli step futuri
I risultati di iMMagine-1 presentati al congresso sono preliminari e verranno aggiornati successivamente, ha detto l ‘autrice. Nel frattempo, è già stato avviato lo studio globale di fase 3 iMMagine-3 (NCT06413498), che sta confrontando la sicurezza e l’efficacia di anito-cel con lo standard di cura in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario già trattati con da una a tre linee di terapia, comprendenti un iMiD e un anti-CD38.
Bibliografia
C.L. Freeman, et al. Phase 2 Registrational Study of Anitocabtagene Autoleucel for the Treatment of Patients with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma: Preliminary Results from the IMMagine-1 Trial. ASH 2024; abstract 1031. leggi
MR Bishop, et al. Phase 1 study of anitocabtagene autoleucel for the treatment of patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (RRMM): efficacy and safety with 34-month median follow-up. ASH 2024; abstract 4825. leggi