Nei pazienti con leucemia mieloide acuta secondaria, il trattamento con il farmaco chemioterapico CPX-351 è in grado di portare in remissione completa con MRD
Nei pazienti con leucemia mieloide acuta secondaria, il trattamento con il farmaco chemioterapico CPX-351 è in grado di portare in remissione completa con malattia residua misurabile (MRD) in una grande percentuale di casi, con un impatto minore della presenza di caratteristiche di rischio sfavorevole o della resistenza alla combinazione di venetoclax più un agente ipometilante (HMA). È questa la conclusione di uno studio di ricercatori italiani presentato di recente all’ultimo congresso dell’American Society of Hematology (ASH) a San Diego.
Tuttavia, sottolineano Fabio Guolo, dell’IRCCS Ospedale Policlinico San Martino e dell’Università di Genova, e i colleghi, dato l’alto rischio di recidiva nei pazienti ad alto rischio, per mantenere la remissione e ottenere una sopravvivenza a lungo termine si consiglia vivamente di eseguire rapidamente un consolidamento con il trapianto allogenico di cellule staminali.
Mutazioni correlate ad alto rischio
I progressi compiuti nella comprensione delle basi molecolari della leucemia mieloide acuta, spiegano gli autori, hanno permesso di identificare mutazioni genetiche critiche correlate a un rischio più elevato di fallimento del trattamento nei pazienti sottoposti alla chemioterapia convenzionale con il regime 3+7.
Di conseguenza, nella classificazione European LeukemiaNet (ELN) del 2022 la presenza di almeno una mutazione nei geni TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2 determina l’attribuzione del paziente al gruppo ad alto rischio.
Nei pazienti sottoposti a un trattamento meno intensivo con venetoclax più HMA è stato anche osservato che la presenza di mutazioni dei geni RUNX1, FLT3-ITD, N/KRAS, CBL e KIT è un fattore predittivo di fallimento del trattamento.
Dati limitati sulla rilevanza prognostica delle mutazioni di alto rischio nei pazienti trattati con CPX-351
Negli ultimi anni sono stati approvati nuovi farmaci per il trattamento della leucemia mieloide acuta, fra cui CPX-351. Questo agente ha mostrato un’efficacia superiore rispetto al regime convenzionale 3+7 nella leucemia mieloide acuta secondaria, un contesto nel quale le mutazioni che conferiscono un alto rischio sono particolarmente comuni.
Tuttavia, sottolineano Guolo e i colleghi, ci sono ancora pochi dati sulla rilevanza prognostica di queste mutazioni a rischio avverso nei pazienti trattati con CPX-351. Inoltre, una quota di pazienti con leucemia mieloide acuta secondaria potrebbe essere idonea all’induzione sia con CPX-351 sia con venetoclax più un HMA e non ci sono dati sull’efficacia di CPX-351 nei pazienti con leucemia mieloide acuta secondaria portatori di mutazioni genetiche predittive del fallimento della combinazione venetoclax più HMA.
Sulla base di questi presupposti, i ricercatori hanno puntato a valutare la rilevanza prognostica delle mutazioni correlate a un alto rischio o dei pattern mutazionali collegati all’elevato rischio di fallimento del trattamento con la chemioterapia convenzionale o con venetoclax più HMA in una coorte di pazienti anziani affetti da leucemia mieloide acuta secondaria trattati con CPX-351.
Lo studio
Lo studio ha coinvolto 85 pazienti (età mediana: 69 anni; range: 37-77) con leucemia mieloide acuta secondaria, trattati con CPX-351 presso il Policlinico San Martino.
Il profilo mutazionale è stato analizzato mediante sequenziamento di ultima generazione (NGS), eseguito utilizzando il pannello Myeloid Solution di SOPHiA Genetics, che comprende 34 mutazioni geniche critiche.
L’MRD è stata analizzata con la citometria a flusso multicolore, con una soglia dello 0,1%, in tutti i pazienti che hanno raggiunto la remissione completa.
Oltre metà dei pazienti ad alto rischio citogenetico e con alto carico mutazionale
L’analisi citogenetica ha mostrato un cariotipo a rischio alto in 48 pazienti (57%) e a rischio intermedio in 37 pazienti (43%).
Inoltre 53 pazienti (62%) erano portatori di mutazioni genetiche ad alto rischio, sulla base del punteggio di rischio ELN 2022, e 64 pazienti (il 75%) avevano aberrazioni molecolari predittive di resistenza alla combinazione venetoclax-HMA.
Il numero mediano di mutazioni genetiche riscontrata tramite NGS nel singolo paziente era è risultato pari a 5 (range: 2-10) e 45 pazienti avevano un elevato carico mutazionale (con almeno quattro mutazioni nel 53% dei casi).
Le mutazioni più frequenti sono risultate quelle a carico dei geni CBL (79%), CEBPA (59%), TET2 (41%), RUNX1 (39%), ASXL1 (29%), DNMT3A (29%), SRSF2 (29%) e TP53 (26%).
Alti tassi di remissione completa e di MRD-negatività
Il punteggio di rischio ELN 2022 è risultato favorevole in tre pazient i(3%), intermedio in 28 (33%) e sfavorevole in 54 (64%).
Dopo il ciclo 1, 66 pazienti (78%) hanno ottenuto una remissione completa e, di questi, 48 (72%) hanno raggiunto anche la negatività dell’MRD.
Tre pazienti (3,8%) sono deceduti prima della valutazione della risposta, principalmente a causa di infezioni.
L’analisi uni e multivariata ha mostrato che sia il tasso di remissione completa sia quello di MRD-negatività non erano influenzati dalla presenza delle mutazioni associate a un alto rischio secondo la classificazione ELN 2022 o da qualsiasi altra mutazione genetica (P = n.s.).
I tassi di remissione completa e di MRD-negatività non sono risultati influenzati nemmeno dalla citogenetica sfavorevole, né dalla presenza di un elevato carico mutazionale o di un profilo di resistenza alla combinazione venetoclax-HMA (P = n.s.).
Sopravvivenza non influenzata da mutazioni e resistenza a venetoclax-HMA
Dopo un follow-up mediano di 42,1 mesi (IC al 95% 31-62), la mediana di OS è risultata di 19 mesi (IC al 95%15,89-20,69), mentre il tasso di OS a 2 anni è risultato del 40,2%.
La OS non è risultata influenzata da nessuna delle mutazioni di alto rischio, dall’elevato carico mutazionale o dalla presenza di un profilo di resistenza alla combinazione venetoclax-HMA (P = n.s.).
Nell’ analisi multivariata il fattore prognostico indipendente più forte di OS è risultato l’MRD negatività (P < 0,05).
Eseguire rapidamente il consolidamento con il trapianto
Nella landmark analysis, i pazienti che hanno ottenuto una remissione completa e hanno proceduto al consolidamento con il trapianto allogenico di cellule staminali (23 pazienti) entro 3 mesi dal raggiungimento della remissione (8 pazienti) hanno mostrato una sopravvivenza significativamente superiore rispetto a coloro che hanno ottenuto la remissione completa, ma non hanno effettuato il trapianto (41 pazienti) o hanno proceduto al trapianto in seguito (15 pazienti, P < 0,03).
Bibliografia
F. Guolo, et al. High Risk Mutations in Critical Genes Do Not Significantly Affect Remission Rates and Minimal Residual Disease Clearance in Acute Myeloid Leukemia Patients Receiving CPX-351 Induction. ASH 2024; abstract 1478. leggi