Mieloma multiplo: isatuximab in combinazione con la tripletta standard VRd (bortezomib, lenalidomide e desametasone) si associa a risposte più profonde
Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi candidabili al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche, il trattamento d’induzione con una quadrupletta formata dall’anticorpo monoclonale anti-CD38 di seconda generazione isatuximab in combinazione con la tripletta standard VRd (bortezomib, lenalidomide e desametasone) si associa a risposte più profonde, con tassi superiori di negatività della malattia residua minima (MRD) e di MRD-negatività mantenuta nel tempo rispetto alla sola tripletta VRd. Lo dimostrano i nuovi dati dello studio tedesco di fase 3 GMMG-HD7, presentati in una sessione orale del 66° meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a San Diego.
Inoltre, un’ulteriore analisi dello studio riportata al meeting dimostra che l’aggiunta di isatuximb alla tripletta VRd nelle 18 settimane della terapia di induzione, poi seguita dal trapianto autologo, si traduce in un beneficio statisticamente significativo e clinicamente rilevante di sopravvivenza libera da progressione (PFS), indipendentemente dalla strategia adottata per il mantenimento post-trapianto.
I risultati presentati al congresso americano, relativi alla prima parte dello studio, sono stati pubblicati in contemporanea anche sul Journal of Clinical Oncology.
«Il successo della terapia di induzione prima del trapianto autologo di cellule staminali è fondamentale per ottenere risultati ottimali nel trattamento del mieloma multiplo in prima linea. Nello studio GMMG-HD7, abbiamo osservato un beneficio significativo e duraturo in termini di sopravvivenza libera da progressione quando si aggiunge isatuximab all’attuale regime di induzione standard, rafforzando il potenziale di questa quadrupletta se utilizzata prima del trapianto, indipendentemente dalla terapia di mantenimento», ha affermato in una nota Hartmut Goldschmidt, Presidente del GMMG, Professore di Medicina presso l’Ospedale Universitario di Heidelberg (UKHD) e ricercatore principale dello studio.
MRD-negatività endpoint surrogato sempre più importante
La MRD-negatività rappresenta una misurazione delle cellule cancerose rimaste nel midollo osseo dopo il trattamento ed è sempre più utilizzata come endpoint surrogato della PFS nella ricerca sul mieloma multiplo. Numerosi studi indipendenti hanno dimostrato vi è una correlazione tra raggiungimento della MRD-negatività, risposte più profonde al trattamento e migliori risultati di sopravvivenza a lungo termine.
Analisi precedenti dello studio GMMG-HD7 hanno già dimostrato che nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi candidabili al trapianto l’aggiunta di isatuximab alla tripletta standard VRd aumenta in modo significativo i tassi di MRD-negatività dopo la terapia di induzione rispetto alla sola tripletta VRd: 50% contro 36% (OR 1,82, IC al 95% 1,33-2,48; P < 0,001; H. Goldschmidt, et al. Lancet Haematol. 2022).
A San Diego Goldsmith ed Elias K. Mai, dell’Ospedale universitario di Heidelberg, insieme con i colleghi del German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG, il più grande gruppo di studio sul mieloma multiplo in Germania, con sede a Heidelberg), hanno presentato i risultati aggiornati di nuove analisi dello studio, nelle quali si è valutato l’impatto della terapia di induzione con IsaVRD rispetto a VRd sull’MRD-negatività e l’impatto dell’MRD negatività dopo l’induzione e dopo il trapianto, e del mantenimento di una MRD negativa nel tempo, sulla PFS.
Lo studio GMMG-HD7
Lo studio GMMG-HD7 è un trial di fase 3 randomizzato, in aperto, suddiviso in due parti, che ha coinvolto 662 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi idonei al trapianto autologo di cellule staminali, di età compresa fra i 18 e i 70 anni, arruolati in 67 centri aderenti al GMMG fra l’ottobre 2018 e il settembre 2020.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale, secondo un rapporto 1:1, al trattamento con tre cicli di 6 settimane di isatuximab (18 settimane) in combinazione con RVd (IsaVRd) oppure la sola tripletta RVd. Dopo questa terapia di induzione, i pazienti sono stati sottoposti alla raccolta di cellule staminali e successivamente alla chemioterapia con melfalan ad alto dosaggio (200 mg/m2) e quindi al trapianto autologo. Era raccomandato un secondo trapianto se, dopo il primo, i pazienti ottenevano una risposta inferiore alla risposta completa o qualora presentassero una citogenetica ad alto rischio. Dopo il trapianto, nella seconda parte dello studio, i partecipanti venivano nuovamente randomizzati per effettuare il mantenimento con isatuximab (in cicli di 4 settimane) più lenalidomide oppure lenalidomide da sola, per un massimo di 3 anni.
Il cut-off dei dati dell’analisi riportata a San Diego era il 31 gennaio 2024, con un follow-up mediano di 48 mesi.
La MRD è stata valutata mediante la citometria a flusso di nuova generazione (NGF, con una sensibilità pari a 10-5) e i tassi di risposta sono stati valutati secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG). Il mantenimento di uno stato di MRD-negatività continuativa è stato definito come il mantenimento di una MRD negativa dal post-induzione al post-trapianto.
Gli endpoint primari del trial erano la negatività della MRD dopo il trattamento di induzione per la prima parte dello studio, e la PFS dopo la seconda randomizzazione post-trapianto per la seconda parte dello studio; i risultati relativi al secondo endpoint primario saranno disponibili successivamente. L’endpoint secondario chiave per la prima parte del trial era la PFS dalla prima randomizzazione, di cui sono stati presentati ora i risultati a San Diego. Altri endpoint secondari sono rappresentati dai tassi di risposta completa dopo l’induzione e l’intensificazione, e durante e dopo il mantenimento, la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.
MRD-negatività post-induzione significativamente superiore con IsaVRd
I dati della nuova analisi confermano che lo studio ha centrato il primo endpoint primario, rappresentato dal tasso di MRD-negatività post-induzione. Infatti, nella popolazione Intention-To-Treat (ITT) alla fine delle 18 settimane di induzione è stato riportato un tasso di MRD-negatività significativamente più elevato nel braccio sperimentale, trattato con la quadrupletta IsaVRd, rispetto al braccio di controllo, trattato con la sola tripletta VRd: 50,1% contro 35,6% (OR 1,83; IC al 95% 1,34-2,51; P < 0,0001).
Ma non solo. Gli autori hanno osservato un ulteriore approfondirsi della risposta in termini di MRD-negatività fra la fine dell’induzione e il post-trapianto nel braccio IsaVRD rispetto al braccio VRd, nonostante l’assenza di un consolidamento dopo il trapianto.
Infatti, il tasso di MRD negatività post-trapianto è risultato del 66,2% con la quadrupletta contro 47,7% con la tripletta (OR 2,13; IC al 95% da 1,34 a 2,51; P < 0,0001), mentre il tasso di MRD-negatività continuativa è risultato del 53,1% contro 38% (OR 1,84; IC al 95% 1,28-2,63; P < 0,0008), risultati che si sono poi tradotti in un beneficio di PFS per IsaVRd rispetto a VRd, nonostante l’assenza del consolidamento.
Il vantaggio della quadrupletta con isatuximab in termini di MRD-negatività alla fine del trapianto si è mantenuto in tutti i sottogruppi prespecificati e si è osservato indipendentemente dall’età, dal sesso, dal performance status, dalla funzionalità renale, dallo stadio della malattia, dal rischio citogenetico e dai livelli di LDH.
Riduzione del 30% del rischio di progressione di malattia o di morte
In un’ulteriore analisi dello studio, gli autori hanno valutato l’effetto della terapia di induzione con IsaVRd versus VRd sulla PFS dalla prima randomizzazione (endpoint secondario dello studio).
Dopo un follow-up mediano di 48 mesi dalla prima randomizzazione, nei pazienti trattati con IsaRVd durante l’induzione, e in assenza di consolidamento, si è osservata una riduzione del 30% del rischio di progressione di malattia o di morte, indipendentemente dalla terapia di mantenimento ricevuta, rispetto ai controlli, trattati con VRd (HR 0,70; IC al 95% 0,52-0,95; log-rank stratificato P = 0,0184).
Inoltre, i tassi di PFS a 3 anni sono risultati dell’83% nel braccio IsaRVd contro 75% nel braccio VRd.
Il beneficio di PFS offerto da IsaVRd rispetto a VRd si è osservato nella maggior parte dei sottogruppi clinicamente rilevanti ed è stato confermato dall’ analisi multivariata.