Linfoma della zona marginale recidivante/refrattario: arrivano risposte profonde e durature con il bispecifico odronextamab
L’anticorpo bispecifico CD20xCD3 odronextamab ha mostrato una buona efficacia clinica e un profilo di sicurezza generalmente gestibile in pazienti con linfoma della zona marginale recidivante o refrattario fortemente pretrattati. Queste le conclusioni di un’analisi di sottogruppo dello studio ELM-2, presentata a San Diego (Usa) durante il 66° congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
Tae Min Kim, del Seoul National University Hospital, in Corea del Sud, ha spiegato durante la presentazione dei risultati che le risposte sono apparse durature e che l’80,2% dei pazienti ha mantenuto la risposta a un anno. Tutti gli episodi di sindrome da rilascio di citochine (CRS) sono stati di grado 2 o inferiore, mentre il profilo di sicurezza è risultato generalmente in linea con quello osservato nella coorte dello studio di pazienti con linfoma follicolare.
Secondo l’autore, inoltre, i dati suggeriscono che odronextamab ha tutte le carte in regola per diventare un’opzione terapeutica importante anche per i pazienti con linfoma della zona marginale ricaduto/refrattario e i risultati dello studio ELM-2 sono sufficientemente promettenti da giustificare l’ulteriore valutazione di questo bispecifico in uno studio di fase 3.
Odronextamab
Odronextamab, sviluppato da Regeneron, è un anticorpo bispecifico progettato per creare un ponte tra l’antigene CD20 espresso sulle cellule tumorali e le cellule T che esprimono il CD3, facilitando l’attivazione locale delle cellule T e l’uccisione delle cellule neoplastiche.
Il suo impiego è già risultato associato a una notevole efficacia e a una sicurezza generalmente gestibile in pazienti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario altamente pretrattati.
L’anticorpo è stato approvato nell’agosto 2024 nell’Unione europea come trattamento per i pazienti adulti con linfoma follicolare ricaduto/refrattario o linfoma diffuso a grandi cellule B ricaduto/refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica. L’approvazione si è basata sui risultati degli studi di fase 1 ELM-1 e di fase 2 ELM-2.
Razionale d’impiego di odronextamab nel linfoma della zona marginale
Il linfoma della zona marginale è un raro tipo di linfoma non-Hodgkin indolente ed eterogeneo, che viene spesso trattato con chemioimmunoterapia nella fase iniziale; tuttavia, le opzioni terapeutiche disponibili in caso di recidiva sono limitate.
Gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton sono approvati per il trattamento del linfoma della zona marginale dalla seconda linea di terapia in avanti, ma i tassi di risposta completa a questo trattamento sono modesti (3-26%). Attualmente, non ci sono opzioni terapeutiche approvate per il linfoma della zona marginale dalla terza linea in poi, setting nei quali vi è, dunque, un bisogno medico insoddisfatto.
Lo studio ELM-2
ELM-2 (NCT03888105) è uno studio multicentrico internazionale di fase 2, in aperto, attualmente in corso, in cui si valuta odronextamab in pazienti con diversi tipi di linfoma non-Hodgkin recidivante/refrattario, compresa una coorte ai pazienti con linfoma della zona marginale. Nell’analisi presentata al congresso sono stati riportati i primi risultati preliminari ottenuti in questa coorte di pazienti.
L’endpoint primario era rappresentato dal tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo la classificazione di Lugano. Tra gli endpoint secondari vi erano l’ORR valutato dallo sperimentatore locale, la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.
Odronextamab è stato somministrato con un regime che prevedeva uno step-up del dosaggio: il ciclo 1 prevedeva odronextamab somministrato per via endovenosa con una profilassi con steroidi; i cicli 2-4 prevedevano l’impiego di odronextamab 80 mg somministrato nei giorni 1, 8 e 15; dopo il ciclo 4 è stata somministrata una dose di mantenimento di odronextamab pari a 160 mg ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
Caratteristiche della coorte
Alla data di cut-off (2 maggio 2024), erano stati arruolati 34 pazienti con linfoma della zona marginale recidiva/refrattario, di cui 29 sono risultati valutabili per l’efficacia. Lo studio sta tuttora arruolando pazienti in questa coorte.
L’età mediana dei partecipanti era di 63,5 anni (intervallo 34-82), e circa la metà era di sesso maschile.
I pazienti erano stati sottoposti a una mediana di due linee precedenti di terapia; il 64,3% era risultato refrattario all’ultimo trattamento e il 47,6% refrattario agli anticorpi anti-CD20 in qualsiasi linea; inoltre, il 33,3% era doppiamente refrattario agli alchilanti e agli anticorpi anti-CD20 utilizzati in qualsiasi linea.
Il follow-up mediano per la popolazione nella quale si è potuta valutare l’efficacia è stato di 11,1 mesi e l’esposizione mediana a odronextamab è stata di 26,2 settimane. L’88,1% dei pazienti ha completato uno o più cicli, mentre il 64,3% ha completato quattro o più cicli di trattamento con il bispecifico.
Risultati di efficacia «sorprendenti»
Kim ha riferito che l’ORR è risultato del 77,1% e le risposte sono state tutte risposte complete. L’autore ha tenuto a precisare che «dopo l’analisi finale, il tasso di risposta potrebbe diminuire leggermente», ma ha comunque definito i risultati preliminari «molto sorprendenti».
La mediana della DOR non è stata raggiunta, ha spiegato Kim, così come la mediana della durata della risposta completa o la mediana della PFS. Il tasso di PFS a 12 mesi è risultato, invece, dell’87,5%.
Il ricercatore ha sottolineato l’efficacia inaspettatamente elevata di odronextamab nella coorte con linfoma della zona marginale e ha riconosciuto la necessità di condurre ulteriori ricerche per comprendere i meccanismi alla base di questi risultati.
CRS per lo più di grado live, nessuna tossicità neurologica
La maggior parte dei pazienti (83,3%) ha manifestato effetti avversi emergenti dal trattamento di grado 3 o superiore. Gli eventi avversi più comuni (di qualsiasi grado) sono stati la CRS (54,8%), la neutropenia (31,0%) e la piressia (35,7%). Quattro pazienti (9,5%) hanno interrotto il trattamento a causa di effetti avversi emergenti dal trattamento.
La CRS si è verificata nel 56,5% dei pazienti trattati con il regime ottimizzato con la profilassi con steroidi. Tutti gli episodi di CRS sono stati di grado 1 o 2 e non sono stati riportati casi di sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie. Circa un quarto dei pazienti (23,8%) ha sviluppato infezioni di grado 3, ma nessuno è andato incontro a infezioni di grado 5.
Bibliografia
T.M. Kim, et al. Efficacy and Safety of Odronextamab in Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma (R/R MZL): Data from the R/R MZL Cohort in the ELM-2 Study. ASH 2024, abstract 862. leggi