Pridopidina e CNM-Au8 hanno mostrato risultati promettenti nel trial HEALEY per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA)
Secondo uno studio pubblicato su “JAMA”, pridopidina e CNM-Au8 hanno mostrato risultati promettenti nel trial HEALEY per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nonostante tre trattamenti non abbiano raggiunto gli endpoint primari.
Nel trial ‘HEALEY ALS platform’ sono stati testati quattro trattamenti: pridopidina, CNM-Au8, verdiperstat e zilucoplan. Questo concetto di piattaforma ha permesso di sperimentare più approcci terapeutici in maniera rapida ed efficiente.
Sebbene nessun trattamento abbia raggiunto l’endpoint primario di variazione della gravità della malattia dalla baseline fino a 24 settimane, sia pridopidina che CNM-Au8 hanno mostrato segnali di efficacia.
Sì all’agonista del recettore sigma-1 e alla sospensione acquosa di particelle d’oro
La pridopidina, un agonista del recettore sigma-1, e CNM-Au8, una sospensione acquosa di particelle d’oro, hanno dimostrato una possibile efficacia in termini di biomarcatori della catena leggera dei neurofilamenti (NfL) e sopravvivenza.
Il trial ha randomizzato tre pazienti per ciascun gruppo di trattamento rispetto a uno per il gruppo di controllo, con circa 120 pazienti con SLA trattati e 40 controlli.
La pridopidina non ha mostrato differenze significative rispetto al placebo nell’endpoint primario, con un rapporto di rischio della malattia (DRR) di 0,99 (intervallo credibile del 95%: 0,80-1,21) e una probabilità di beneficio del trattamento di 0,55. Non sono state osservate differenze nei componenti dell’ALSFRS-R (Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised) o nella sopravvivenza.
Tuttavia, la pridopidina ha raggiunto una significatività nominale in due degli endpoint esplorativi e in alcune analisi post hoc. Questo suggerisce che, sebbene i benefici non siano stati evidenti nelle misure primarie, potrebbero esserci potenziali effetti terapeutici in specifiche condizioni o popolazioni di pazienti.
Analogamente, per CNM-Au8, il DRR rispetto al placebo è stato di 0,97 (intervallo credibile del 95%: 0,78-1,175) e la probabilità di beneficio del trattamento è stata di 0,65. Tre endpoint secondari non hanno mostrato beneficio o danno, ma c’è stato un suggerimento di beneficio nelle misure di NfL e nell’analisi della sopravvivenza nel gruppo a basso dosaggio di CNM-Au8.
Questo è particolarmente importante poiché i livelli di NfL sono un biomarcatore associato alla degenerazione neuronale, e una riduzione dei livelli di NfL potrebbe indicare una diminuzione del danno neuronale. Inoltre, l’analisi della sopravvivenza nel gruppo a basso dosaggio di CNM-Au8 ha mostrato segnali di efficacia, suggerendo che il trattamento potrebbe avere un impatto positivo sulla progressione della malattia in dosaggi specifici.
Dati non significativi per verdiperstat e zilucoplan
Verdiperstat è un inibitore orale della mieloperossidasi (MPO), un enzima che contribuisce all’infiammazione e al danno neuronale. Questo farmaco è stato studiato per la sua capacità di ridurre l’infiammazione e proteggere i neuroni, ma nel trial HEALEY ALS Platform non ha mostrato differenze significative rispetto al placebo nell’endpoint primario, con un rapporto di rischio della malattia (DRR) di 0,98 (intervallo credibile del 95%: 0,77-1,24) e una probabilità di beneficio del trattamento di 0,57. Non è dunque risultata evidente una modifica della progressione della SLA.
Zilucoplan è un inibitore del complemento C5, utilizzato principalmente per il trattamento della miastenia gravis generalizzata. Questo farmaco agisce legandosi alla proteina C5 del complemento, riducendo l’attività del sistema immunitario che danneggia i recettori dell’acetilcolina, cruciali per la contrazione muscolare. Nel trial HEALEY ALS Platform, il DRR stimato per l’endpoint primario nello studio su zilucoplan è stato di 1,08 (intervallo credibile del 95%: 0,87-1,31) con una probabilità di beneficio del trattamento di 0,24. Lo studio è stato interrotto precocemente per futilità.
Il concetto di trial su piattaforma nella SLA
Questi risultati rappresentano i primi dati di trial su piattaforma nella SLA, osserva John Turnbull dell’Università McMaster di Hamilton (Canada), in un editoriale su “JAMA”. «I trial su piattaforma hanno il vantaggio teorico rispetto ai disegni randomizzati tradizionali di fornire una struttura rapida ed efficiente per testare più approcci terapeutici potenziali», scrive Turnbull. «La speranza è che possano offrire la stessa efficienza ed economia di scala nella SLA».
Nel trial HEALEY per la SLA, i partecipanti hanno completato lo studio dopo 24 settimane di trattamento e potevano accedere a un’estensione in aperto. Un’analisi trimestrale della futilità è stata incorporata per eliminare gli interventi con scarse possibilità di successo, mentre i trattamenti promettenti potevano proseguire agevolmente verso studi di fase III.
Il concetto di piattaforma HEALEY ALS Platform Trial rappresenta un approccio innovativo per testare trattamenti per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Questa piattaforma consente di valutare contemporaneamente più farmaci utilizzando infrastrutture di trial condivise e dati placebo aggregati. L’obiettivo principale è accelerare la ricerca e migliorare l’efficienza dei test clinici per la SLA, una malattia neurodegenerativa con poche opzioni di trattamento.
A differenza degli studi clinici tradizionali, che testano singoli trattamenti in modo isolato, il trial HEALEY ALS Platform stabilisce protocolli di ricerca comuni e risorse condivise per semplificare e velocizzare i test su diverse terapie promettenti. Questo approccio riduce il tempo necessario per trovare un trattamento efficace e diminuisce i costi complessivi. Inoltre, la piattaforma è perpetua e adattiva, il che significa che possono essere aggiunte nuove terapie man mano che vengono identificate.
Un altro vantaggio significativo è la riduzione della proporzione di partecipanti assegnati ai placebo, permettendo a più pazienti di ricevere terapie sperimentali. Questo sistema rivoluzionario ha dimostrato di ridurre il tempo per trovare un trattamento efficace della metà e i costi di almeno un terzo.
In sintesi, la piattaforma HEALEY ALS Platform Trial rappresenta un modello di sperimentazione clinica altamente efficiente e collaborativo, che mira a accelerare la scoperta di trattamenti efficaci per la SLA e altre malattie neurodegenerative.
Sviluppi e abbandoni
Dei quattro regimi, due farmaci — CNM-Au8 e pridopidina — stanno avanzando verso gli studi di fase III. Sebbene nessuno dei due abbia raggiunto gli endpoint primari o secondari, gli studi di fase II hanno mostrato tendenze promettenti in altre misure, contribuendo a chiarire i dosaggi e le popolazioni target per gli studi di fase III. CNM-Au8 è stato anche testato nella sclerosi multipla e la pridopidina è stata studiata nella malattia di Huntington.
Zilucoplan e verdiperstat non passeranno agli studi di fase III, ma i dati e i campioni dei placebo deidentificati saranno condivisi in database pubblici per future ricerche. Tre nuovi studi del trial HEALEY hanno completato l’arruolamento e un altro sarà lanciato in futuro.
Punti chiave
- Sebbene i risultati primari non abbiano raggiunto una significatività statistica, le analisi esplorative e secondarie per pridopidina e CNM-Au8 offrono speranza per future ricerche e possibili interventi terapeutici per la SLA.
- Questi segnali di efficacia, specialmente nei biomarcatori e nella sopravvivenza, meritano ulteriori approfondimenti e studi clinici di fase III per confermare e chiarire il loro potenziale terapeutico.
- I vantaggi degli studi su piattaforma includono una riduzione del tempo e dei costi per trovare trattamenti efficaci, una struttura collaborativa e adattiva, e una diminuzione della proporzione di partecipanti assegnati ai placebo.
Bibliografia:
Writing Committee for the HEALEY ALS Platform Trial “Pridopidine in amyotrophic lateral sclerosis: The HEALEY ALS platform trial” JAMA 2025; DOI: 10.1001/jama.2024.26429. leggi
• Writing Committee for the HEALEY ALS Platform Trial “CNM-Au8 in amyotrophic lateral sclerosis: The HEALEY ALS platform trial” JAMA 2025; DOI: 10.1001/jama.2024.27643. leggi
• Writing Committee for the HEALEY ALS Platform Trial “Verdiperstat in amyotrophic lateral sclerosis: Results from the randomized HEALEY ALS platform trial” JAMA Neurol; DOI: 10.1001/jamaneurol.2024.5249. leggi
• Turnbull J. Platform Trials in ALS. JAMA. Published online February 17, 2025. doi:10.1001/jama.2025.0100 leggi