Trombocitopenia immune: nello studio di fase 3 LUNA 3 si è valutato un farmaco con un nuovo meccanismo d’azione, l’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) rilzabrutinib
Trombocitopenia immune (ITP) protagonista al recente Congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH), a San Diego. Tra le novità relative alla gestione terapeutica della malattia vi sono i risultati, presentati in sessione plenaria, dello studio di fase 3 LUNA 3, nel quale si è valutato un farmaco con un nuovo meccanismo d’azione, l’inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK) rilzabrutinib, in pazienti con trombocitopenia immune persistente o cronica già trattati in precedenza.
I dati mostrano che in questa popolazione rilzabrutinib produce un robusto effetto terapeutico, aumentando la percentuale di risposte piastriniche e inducendo risposte piastriniche rapide e durature.
Inoltre, nello studio il farmaco è risultato in grado di ridurre i sanguinamenti e la necessità di terapie di salvataggio, oltre che di migliorare la qualità della vita correlata alla salute dei pazienti affetti dalla patologia.
Le manifestazioni cliniche dell’ITP
Sul fronte delle manifestazioni cliniche, oltre ai lividi e al sanguinamento, che possono portare a episodi emorragici potenzialmente fatali, la malattia determina una compromissione della coagulazione e, appunto, un aumento del rischio di trombosi.
Inoltre, i pazienti affetti da trombocitopenia immune manifestano spesso anche sintomi a volte trascurati, come affaticamento inspiegabile, ansia o depressione e compromissione cognitiva.
«Il primo sintomo riferito dal paziente è spesso la fatigue, che è stata correlata da vari studi alla liberazione di citochine proinfiammatorie», ha rimarcato Lucchesi.
Impatto pesante sul paziente e sulla sua qualità di vita
La qualità di vita del paziente risulta decisamente compromessa dalla liberazione di queste sostanze infiammatorie e dal conseguente stato di prostrazione di stanchezza, avvertito soprattutto in fase di riacutizzazione della malattia, ma anche negli altri momenti della sua storia naturale, ha spiegato l’esperto.
«Inoltre, non sono da sottovalutare le preoccupazioni psicologiche e il disagio sociale che il paziente avverte rispetto al rischio di sanguinamento, ma anche riguardo alla gestione dei sintomi e delle terapie negli ambienti lavorativi e familiari, come documentato da varie survey condotte dalle associazioni di pazienti e anche da diversi studi internazionali, fra cui lo studio I-WISh e lo studio TRAPeze», ha proseguito Lucchesi.
Per esempio, in una recente analisi della coorte italiana dello studio TRAPeze, pubblicata nel 2023 su Hematology, i sintomi più frequentemente riportati dai pazienti sono stati lividi (82%), petecchie (65%) e affaticamento (64%). Inoltre, la stragrande maggioranza degli intervistati (84%) ha detto di ritenere che la trombocitopenia immune influisca sulle relazioni familiari e il 71% degli intervistati occupati ha riferito che la fatigue influenza la loro capacità di lavorare; inoltre, il 31% ha dichiarato di aver dovuto ridurre le ore lavorative a causa della malattia.
Le terapie attuali, cosa dicono le linee guida?
Secondo le linee guida, i farmaci tuttora raccomandati come trattamento di prima linea sono i corticosteroidi. «I corticosteroidi sono un’opzione sicuramente molto efficace per rialzare rapidamente la conta piastrinica, ma non possono essere utilizzati in modo cronico a causa della lunga lista di eventi avversi che possono provocare» e dell’alto tasso di recidiva, ha commentato Lucchesi. «In caso di refrattarietà, o di necessità di una risposta più rapida, si possono utilizzare in prima linea anche le immunoglobuline per uso endovenoso».
Dalla seconda linea di trattamento, ha spiegato l’esperto, le raccomandazioni sono rivolte verso l’impiego degli agonisti dei recettori della trombopoietina, o TPO-mimetici, farmaci molto sicuri ed efficaci, che hanno rivoluzionato la storia del trattamento della piastrinopenia autoimmune e vengono generalmente preferiti dai pazienti, anche in termini qualità della vita. Questi agenti permettono, infatti, di aumentare le conte piastriniche, evitando l’immunosoppressione.
Solo in linee più avanzate le linee guida indicano altre terapie immunosoppressive o la splenectomia, che tendono però ad essere abbandonate, perché associate a una morbilità non trascurabile.
Bisogni non soddisfatti
Anche i nuovi farmaci introdotti nelle linee guida, tuttavia, non riescono a soddisfare al 100% le necessità terapeutiche dei pazienti con trombocitopenia immune.
«C’è ancora da lavorare sui bisogni clinici non soddisfatti dalle terapie oggi disponibili», ha rimarcato Lucchesi. «In particolare, alcuni agenti non sono adatti nei pazienti con rischio tromboembolico elevato, e tra questi gli stessi TPO-mimetici. Altri farmaci non riescono ad agire in modo efficace sui sintomi. Inoltre, ci sono pazienti che hanno conte piastriniche oscillanti e altri che non riescono a gestire i dosaggi dei propri trattamenti. In più, c’è il problema della refrattarietà, con pazienti che sono refrattari a molteplici linee di trattamento. Pertanto, la messa a punto di terapie che sfruttino nuovi meccanismi di azione è sicuramente fondamentale per offrire ai nostri pazienti alternative valide», in grado di rispondere ai bisogni ancora non soddisfatti da quelle attualmente in uso.
Su questo fronte, l’esperto ha spiegato che si stanno affacciando nell’armamentario terapeutico nuove opzioni terapeutiche in grado di agire a livello dell’immunoregolazione della malattia e di alcune pathway infiammatorie che sono alla base della patogenesi di questa condizione. Tra queste vi è rilzabrutinb, il primo inibitore di BTK in studio come trattamento per la trombocitopenia immune.
Il farmaco, un inibitore covalente e reversibile di BTK, ha ricevuto nel novembre 2020 la fast-track designation dalla Food and drug administration per la domanda di approvazione come terapia per la trombocitopenia immune e l’agenzia regolatoria statunitense dovrebbe esprimersi in merito entro il 29 agosto 2025.
Rilzabrutinib potenziale nuovo player nel panorama di trattamento
I dati dello studio LUNA 3 su rilzabrutinib presentati a San Diego contribuiscono a far luce sul potenziale di questo farmaco come nuovo player nel panorama di trattamento di questa forma di piastrinopenia.
«Lo studio LUNA 3 è uno studio molto importante per la strategia terapeutica della trombocitopenia autoimmune», ha affermato Lucchesi. «Innanzitutto, rilzabrutinib è un inibitore covalente e reversibile della BTK, che è una proteina implicata nella patogenesi della malattia. La somministrazione del farmaco consente di inibire le vie infiammatorie che comportano una maggiore opsonizzazione delle piastrine e la produzione degli anticorpi anti-piastrine attraverso il B-cell receptor. Pertanto, il farmaco rappresenta un’opzione fondamentale che va direttamente a intervenire sui meccanismi patogenetici dell’ITP».
Nello studio, il trattamento con rilzabrutinib ha permesso praticamente di raddoppiare rispetto al placebo la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta piastrinica dopo 12 settimane, portandola al 65%. In più, oltre il 20% dei pazienti trattati col farmaco ha mostrato una risposta piastrinica duratura, mentre nessuno dei controlli ha raggiunto questo endpoint.
«Lo studio LUNA 3 ha mostrato risultati brillanti, perché circa due terzi dei pazienti (trattati con rilzabrutinib, ndr) hanno avuto una risposta secondo i criteri del trial, che erano abbastanza ambiziosi, contro solo poco più del 20% del braccio placebo; inoltre, circa un quarto dei pazienti ha ottenuto una risposta persistente a rilzabrutinib; ma, soprattutto, il farmaco è stato in grado di agire sull’infiammazione e, in questo modo, anche sui sintomi del paziente con ITP. Rizalbrutinib è, quindi, un’opzione terapeutica sicuramente da osservare con attenzione, e che aspettiamo con impazienza nella nostra pratica clinica», ha concluso Lucchesi.
Bibliografia
D.J. Kuter, et al. Efficacy and Safety of Oral Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor (BTKi) Rilzabrutinib in Adults with Previously Treated Immune Thrombocytopenia (ITP): A Phase 3, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Multicenter Study (LUNA 3). ASH 2024; abstract 5; leggi