Tumore del colon: l’aggiunta di celecoxib alla chemioterapia adiuvante migliora la sopravvivenza nei pazienti ctDNA-positivi
Nei pazienti con cancro al colon in stadio III resecato che hanno ancora DNA tumorale circolante (ctDNA) nel plasma dopo la chirurgia, l’aggiunta del FANS celecoxib alla chemioterapia adiuvante può migliorare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla sola chemioterapia (più un placebo). Lo evidenziano i risultati di un’analisi di sottogruppo dello studio di fase 3 CALGB/SWOG 80702, appena presentati al Gastrointestinal Cancers Symposium dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a San Francisco.
Da notare, tuttavia, che la positività al ctDNA dopo l’intervento è risultata nel complesso associata a una DFS peggiore.
«In un sottoinsieme di pazienti arruolati nello studio CALGB/SWOG 80702, lo stato del ctDNA dopo l’intervento chirurgico e prima di iniziare la terapia adiuvante è risultato altamente prognostico della DFS e dell’OS», ha affermato durante in conferenza stampa Jonathan A. Nowak, del Brigham and Women’s Ospedale di Boston. «Inoltre, lo stato del ctDNA è sembrato predittivo del beneficio del celecoxib adiuvante».
Fino al 70% dei pazienti a rischio di recidiva
Nowak ha spiegato che circa un terzo dei pazienti a cui è stato diagnosticato un cancro al colon presenta un coinvolgimento dei linfonodi regionali e che, nonostante un intervento chirurgico ottimale e la chemioterapia adiuvante, circa il 20-70% dei pazienti con malattia in stadio III avrà prima o poi una recidiva.
Petato, ha sottolineato, sono necessarie strategie aggiuntive oltre alla chemioterapia standard per ridurre il rischio di recidiva della malattia e migliorare la sopravvivenza dei pazienti.
«Un’opzione promettente è quella di utilizzare lo stato del ctDNA post-resezione, che può dirci se è presente una malattia micrometastatica residua, in modo da orientare il clinico nelle decisioni sul trattamento adiuvante».
Studi precedenti hanno dimostrato che i pazienti con cancro al colon e i sopravvissuti a un cancro al colon che assumono aspirina o inibitori della COX-2 (come celecoxib) hanno risultati di DFS e OS favorevoli.
Per esempio, uno studio prospettico osservazionale ha mostrato che tra 843 pazienti valutabili con cancro al colon in stadio III che erano stati arruolati in uno studio di chemioterapia adiuvante, coloro che avevano utilizzato inibitori della COX-2 avevano un tasso di DFS a 5 anni (HR, 0,47; IC al 95%, 0,24-0,91) e un tasso di OS (HR, 0,26; IC al 95%, 0,08-0,81) superiori rispetto ai quelli che non avevano assunto questi farmaci. Da qui il razionale dello studio CALGB/SWOG 80702.
Lo studio CALGB/SWOG 80702
Lo studio CALGB/SWOG 80702 (NCT01150045) è un trial multicentrico randomizzato e controllato, condotto negli Stati Uniti, nel quale si è testato formalmente se l’inibizione della COX-2 con celecoxib potesse migliorare la sopravvivenza nei pazienti con tumore del colon.
Il trial ha coinvolto 2526 pazienti con adenocarcinoma del colon in stadio III resecato, non metastatico ma con almeno un linfonodo positivo o una malattia N1c secondo i criteri dell’American Joint Committee on Cancer versione 7.
I partecipanti sono stati trattati con celecoxib 400 mg/die o un placebo più 6 o 12 cicli di del regime chemioterapico FOLFOX (5-fluorouracile, leucovorina e oxaliplatino). Celecoxib o il placebo sono stati somministrati per 3 anni.
Nessuna differenza nella popolazione complessiva
La DFS era l’endpoint primario del trial. Inizialmente, gli autori non hanno trovato alcuna differenza significativa nella DFS tra il braccio celecoxib e il braccio di controllo (HR 0,89; IC al 95% 0,76-1,03; stratified log-rank P = 0,12), a prescindere dalla durata della chemioterapia.
Tuttavia, ma la separazione osservata delle curve di Kaplan Meier DFS nell’analisi primaria indicava che un sottogruppo di pazienti potrebbe aver tratto un beneficio dall’aggiunta del FANS al regime FOLFOX, ha spiegato Nowak durante la sua presentazione.
Per indagare ulteriormente questa possibilità, Nowak e i colleghi hanno analizzato mediante biopsia liquida i livelli di ctDNA nel plasma del paziente ottenuto dopo l’intervento chirurgico e prima dell’inizio del trattamento adiuvante.
Complessivamente, 940 pazienti avevano una quantità di plasma sufficiente e raccolta nel lasso di tempo appropriato e, di questi, 173 (il 18,4%) sono riultati ctDNA positivi.
ctDNA-positività correlata ad outcome peggiori
Nel complesso, la persistenza del ctDNA nel plasma dopo la chirurgia è risultata significativamente associata a una DFS e un’OS peggiori rispetto alla negatività del ctDNA.
Infatti, il tasso di DFS a 3 anni è risultato dell’86,5% nei pazienti ctDNA-negativi contro 33,7% nei pazienti ctDNA-positivi (HR 7,14; IC al 95% 5,54-9,21; P < 0,0001), mentre il tasso di OS a 3 anni è risultato rispettivamente del 91,5% contro 52,6% (HR 6,72; IC al 95% 4,91-9,18; P < 0,0001).
Con celecoxib miglioramento degli outcome nei pazienti ctDNA-positivi
Tuttavia, nel sottogruppo de pazienti ctDNA-positivi dopo la chirurgia l’aggiunta di celecoxib alla chemio adiuvante standard ha mostrato di produrre miglioramenti sia della DFS sia dell’OS. Infatti, in questo sottogruppo il tasso di DFS a 3 anni è risultato del 41% con celecoxib contro 22,6% con il placebo (HR 0,55; IC al 95%, 0,39-0,80; P = 0,0013) e quello di OS rispettivamente del 61,6% con celecoxib e 39,9% con il placebo (HR 0,58; IC al 95% 0,38-0,90; P = 0,0135).
Tra i pazienti ctDNA-negativi, invece, gli outcome di sopravvivenza sono risultati simili con celecoxib e il placebo. Infatti, il tasso di DFS a 3 anni è risultato rispettivamente dell’87,4% e 85,6% (HR 0,76; IC al 95% 0,54-1,08; P = 0,1293), mentre quello di OS rispettivamente del 91,8% e 91,3% (HR 0,86; IC al 95%, 0,55-1,35; P = 0,5098).
Quando i ricercatori hanno aggiustato i dati tenendo conto dei fattori demografici, clinici e patologici che possono influenzare la prognosi, gli HR sono risultati leggermente attenuati. Tuttavia, i benefici di celecoxib sulla DFS e sulla OS nei pazienti ctDNA-positivi sono stati mantenuti.
Nowak ha spiegato che sono in corso ulteriori analisi anche su altri sottogruppi.
Bibliografia
J. Nowak, et al. Prognostic and predictive role of circulating tumor DNA (ctDNA) in stage III colon cancer treated with celecoxib: Findings from CALGB (Alliance)/SWOG 80702. ASCO GI 2025; abstract LBA14. leggi