Artrite reumatoide: la concentrazione totale di poliglutammati di metotrexato è associata all’efficacia e alla sicurezza d’impiego del farmaco
Una maggiore concentrazione di poliglutammati di metotrexato (MTX-PGs) totali negli eritrociti sembra essere correlata ad una maggiore efficacia ma, al contempo, ad una minore sicurezza d’impiego dil MTX. Queste le conclusioni del trial MIRACLE recentemente pubblicato su ARD, che suggerisce l’importanza di effettuare un monitoraggio regolare dell’efficacia e della tossicità di MTX.
Lo studio invita anche a porre particolare attenzione ai pazienti sottopeso, con bassi livelli di albumina sierica o con funzionalità renale compromessa.
Razionale e disegno dello studio
In ragione della sua comprovata efficacia nel sopprimere l’infiammazione e la distruzione articolare, oltre che al suo profilo di sicurezza, le linee guida internazionali raccomandano metotrexato (MTX) ancora come farmaco di prima scelta tra i DMARDcs.
Il MTX, assunto per via orale, viene assorbito nell’intestino prossimale e circa la metà si lega alle proteine sieriche, come l’albumina, influenzando così la sua escrezione.
Una volta nel flusso sanguigno, il farmaco diventa quasi del tutto non rilevabile entro 24 ore, distribuendosi nei tessuti. Il trasporto del MTX nelle cellule avviene attraverso un carrier dei folati ridotti, dove viene reversibilmente convertito in metotrexato-poliglutamati (MTX-PGs) dall’enzima folilpoliglutamato sintetasi. Successivamente, i MTX-PGs vengono deconiugati dall’enzima γ-glutamil idrolasi.
Nei globuli rossi, i MTX-PGs possono esistere in diverse forme (da MTX-PG1 a MTX-PG5) a seconda del numero di gruppi glutammato legati. Una volta all’interno delle cellule, questi metaboliti esercitano effetti immunosoppressivi e antinfiammatori, inibendo la sintesi delle purine e pirimidine, promuovendo il rilascio di adenosina e bloccando le reazioni di transmetilazione. Pertanto, la concentrazione di MTX-PGs nelle cellule, piuttosto che quella di MTX nel plasma, rappresenta un indicatore più accurato dello stato metabolico del farmaco nei tessuti.
Alcuni studi prospettici condotti su pazienti con artrite reumatoide (AR) mai trattati con MTX hanno evidenziato un’associazione significativa tra la concentrazione totale di MTX-PGs negli eritrociti e una riduzione dell’attività della malattia, oltre ad un aumento dei livelli di transaminasi. Tuttavia, altre ricerche non hanno confermato questa correlazione.
Per approfondire la questione, è stato implementato lo studio MIRACLE (Methotrexate Inadequate Response patient with rheumatoid arthritis treated by Adalimumab in Combination with Low-dose methotrexate), un trial internazionale della durata di 48 settimane, randomizzato, in aperto, a bracci paralleli, che ha esaminato la non inferiorità di adalimumab combinato con la dose massima tollerata di MTX rispetto a una dose ridotta di MTX.
Lo studio MIRACLE ha arruolato 300 pazienti naïve al MTX. Il MTX orale è stato iniziato e aumentato alla dose massima tollerata entro la settimana 12. I pazienti che non avevano raggiunto la remissione secondo l’indice SDAI alla settimana 24 sono stati randomizzati a trattamento ininterrotto o a quello a dose ridotta e sono stati avviati alla somministrazione di adalimumab sottocute.
I ricercatori hanno misurato le concentrazioni di MTX-PG negli eritrociti utilizzando la cromatografia liquida insieme alla spettrometria di massa e analizzato l’associazione di queste concentrazioni con l’efficacia e la sicurezza.
Risultati principali
La concentrazione media di MTX-PGs totali è aumentata con l’aumentare della dose di MTX e ha continuato ad aumentare per altre 12 settimane dopo la fissazione della dose. Alla settimana 24, la concentrazione totale di MTX-PGs era di 110,5 (SD 43,8) nmol/L con una dose di MTX di 12,6 (3,0) mg/settimana (0,23 (0,07) mg/kg/settimana).
Durante la monoterapia con MTX, la concentrazione di MTX-PGs più elevata costituiva un fattore indipendente per una minore attività di malattia; tuttavia, questa associazione è scomparsa dopo l’inizio di adalimumab nei pazienti con dose continua di MTX.
L’epatotossicità era correlata alla maggiore concentrazione di MTX-PGs indipendentemente dall’impiego di adalimumab. La concentrazione totale di MTX-PGs è risultata significativamente aumentata da una minore eGFR, dall’albumina sierica e dal BMI.
Riassumendo
In conclusione, la concentrazione totale di MTX-PGs negli eritrociti è significativamente associata all’efficacia e all’epatotossicità della terapia con MTX. Le concentrazioni totali di MTX-PGs sono aumentate dopo la fissazione della dose di MTX, suggerendo l’importanza di un monitoraggio regolare dell’efficacia e della tossicità del MTX.
Lo studio ha mostrato che la concentrazione totale di MTX-PGs era influenzata dal BMI, dai livelli di albumina sierica e dall’ eGFR. I risultati sono in linea con alcune osservazioni precedenti di letteratura; di qui la raccomandazione che i pazienti sottopeso, con bassi livelli di albumina sierica o con una funzione renale compromessa (caratteristiche osservate spesso nei pazienti anziani con AR) prestino particolare attenzione quando utilizzano MTX.
Bibliografia
Tamai H et al; MIRACLE Study Group; MIRACLE study Group. Association of methotrexate polyglutamates concentration with methotrexate efficacy and safety in patients with rheumatoid arthritis treated with predefined dose: results from the MIRACLE trial. Ann Rheum Dis. 2024 Oct 4:ard-2024-226350. doi: 10.1136/ard-2024-226350. Epub ahead of print. PMID: 39366722.
Leggi