Una review esamina i più recenti farmaci, formulazioni, combinazioni e vie di somministrazione emergenti nella pratica clinica per il trattamento del dolore acuto
Una review da poco pubblicata su Drugs esamina i più recenti farmaci, formulazioni, combinazioni e vie di somministrazione emergenti nella pratica clinica negli Stati Uniti per il trattamento del dolore acuto. Tra questi figurano suzetrigina, cebranopadol, AAT-076, combogesic per via endovenosa (IV), ketamina sublinguale, XG004 (coniugato naprossene/pregabalin) e HTX-011.
Gli autori hanno analizzato la farmacodinamica, la farmacocinetica, lo stato di sviluppo e le implicazioni cliniche di questi farmaci, sottolineando l’importanza di individuare un farmaco che offra sia un solido profilo di sicurezza sia un’efficace analgesia.
Il dolore, secondo l’International Association for the Study of Pain, è un’esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole legata a un danno tissutale reale o potenziale. Il dolore acuto di solito si risolve in pochi minuti o settimane, ma una gestione inadeguata può favorire la cronicizzazione. Associato a risposte del sistema nervoso simpatico, può influenzare il recupero e le funzioni corporee, aumentando il rischio di complicanze tromboemboliche, respiratorie e il ricovero ospedaliero.
Un trattamento sicuro ed efficace del dolore acuto è fondamentale per prevenire un aumento della morbilità, della mortalità e la transizione al dolore cronico. Il trattamento si basa su una terapia multimodale con oppioidi, FANS (ibuprofene, ketorolac), paracetamolo, anestetici locali, miorilassanti e antagonisti NMDA. È fondamentale la prevenzione in contesti prevedibili, come gli interventi chirurgici, attraverso somministrazioni sistemiche (orale, endovenosa, intramuscolare) o anestesia locale e regionale. Data la crisi degli oppioidi, si cercano alternative per ridurre il loro uso.
Questa review ha analizzato farmaci emergenti per il dolore acuto negli USA, tra cui suzetrigina, Cebranopadol, AAT-076, Combogesic IV, ketamina sublinguale, XG004 e HTX-011, attraverso una ricerca su articoli scientifici e revisioni sistematiche.
Suzetrigina
Suzetrigina è un inibitore altamente selettivo del canale del sodio voltaggio-dipendente NaV1.8, sviluppato da Vertex Inc. I canali del sodio voltaggio-dipendenti svolgono un ruolo chiave nella nocicezione, influenzando la trasmissione degli stimoli sensoriali, la propagazione del potenziale d’azione e il rilascio di neurotrasmettitori dai terminali assonici dei neuroni sensoriali. Esistono nove sottotipi di questi canali (NaV1.1-NaV1.9), con strutture e funzioni simili, rendendo difficile il targeting selettivo di uno specifico sottotipo.
Gli inibitori non selettivi dei canali del sodio, come lidocaina, mexiletina e carbamazepina, sono utilizzati per il trattamento del dolore, ma causano numerosi effetti avversi agendo su vari tessuti e organi. NaV1.8 è espresso selettivamente nei neuroni nocicettivi periferici dei gangli della radice dorsale e gioca un ruolo significativo nella modulazione del dolore infiammatorio. Poiché non è presente nel sistema nervoso centrale (SNC), il suo blocco evita gli effetti avversi tipici degli oppioidi, come la depressione del SNC.
Da pochi giorni questo farmaco è stato approvato dall’Fda sulla base dei dati provenienti da due studi di fase II e tre di fase III, tra cui i trial NAVIGATE 1 e NAVIGATE 2, che hanno valutato l’efficacia analgesica del farmaco in pazienti sottoposti a rimozione dell’alluce valgo o a chirurgia estetica dell’addome (bunionectomia e addominoplastica, rispettivamente). In questi studi avanzati, la suzetrigina ha mostrato una maggiore efficacia nei pazienti dopo addominoplastica, migliorando i punteggi del dolore di 48,4 punti, mentre nei pazienti sottoposti a bunionectomia il miglioramento è stato di 29,3 punti.
AAT-076
AAT-076 è un inibitore selettivo emergente della cicloossigenasi-2 (COX-2), indicato per il trattamento del dolore acuto e dell’infiammazione, attualmente in fase I in Cina e in fase II negli Stati Uniti. Gli inibitori della COX-2 bloccano l’enzima coinvolto nella conversione dell’acido arachidonico in prostaglandine, mediatori dell’infiammazione e del dolore. A differenza degli inibitori non selettivi della COX (che colpiscono sia COX-1 che COX-2 e causano effetti gastrointestinali avversi), gli inibitori selettivi della COX-2 hanno un profilo gastrointestinale più sicuro.
Tuttavia, alcuni inibitori selettivi della COX-2, come rofecoxib e valdecoxib, sono stati ritirati a causa di eventi avversi cardiovascolari, poiché inibiscono la prostaciclina (vasodilatatore e antiaggregante piastrinico) senza influenzare il trombossano A2 (vasocostrittore e pro-aggregante piastrinico), aumentando il rischio di trombosi. Alcuni studi hanno suggerito che il rischio cardiovascolare dipende dalla dose, dalla durata dell’uso e dal farmaco specifico. Celecoxib, ad esempio, ha un profilo di sicurezza cardiovascolare migliore rispetto a rofecoxib e valdecoxib quando usato a dosaggi bassi.
AAT-076 è stato proposto come un inibitore di terza generazione, con la stessa efficacia terapeutica dei precedenti inibitori della COX-2, ma con meno effetti collaterali. Si differenzia per la sua struttura chimica: è un derivato benzopiranico, mentre i precedenti inibitori sono derivati eterociclici diarilici. Studi preclinici su SC-75416, un composto simile, hanno mostrato un legame unico alla COX-2 e un’efficace analgesia nei modelli di dolore acuto nei ratti. La ricerca è in corso per valutare il profilo di sicurezza di questi inibitori benzopiranici, che potrebbero ridurre il rischio cardiovascolare rispetto agli attuali farmaci COX-2. Studi clinici futuri determineranno se AAT-076 possa rappresentare un’opzione analgesica più sicura con minori effetti avversi.
Combogesic IV
Combogesic IV è un farmaco combinato a base di paracetamolo (1000 mg) e ibuprofene (300 mg), approvato dall’ Fda nell’ottobre 2023 per l’uso clinico negli Stati Uniti. Sebbene entrambi i principi attivi siano già ampiamente utilizzati, questa è la prima formulazione combinata disponibile per somministrazione endovenosa. Il farmaco è indicato per il trattamento del dolore da lieve a moderato e come coadiuvante degli oppioidi nel dolore moderato-severo, con una somministrazione massima di quattro dosi giornaliere (4 g di paracetamolo e 1200 mg di ibuprofene). È disponibile anche in compresse per la continuazione del trattamento a domicilio.
La combinazione sfrutta meccanismi d’azione complementari: il paracetamolo agisce centralmente inibendo le vie della cicloossigenasi (COX), mentre l’ibuprofene, un FANS, blocca COX-1 e COX-2, riducendo dolore, infiammazione e febbre. Entrambi i farmaci sono metabolizzati nel fegato e non producono metaboliti attivi. Il paracetamolo ha un’emivita di 1-4 ore, mentre l’ibuprofene di 2-4 ore, con un’azione analgesica che dura 4-6 ore.
I produttori sostengono che la combinazione offra un’efficacia superiore rispetto ai singoli farmaci senza superare le dosi massime consentite, riducendo il rischio di tossicità epatica del paracetamolo e gli effetti collaterali dell’ibuprofene, come rischi tromboembolici, sanguinamento gastrointestinale e danno renale. Tuttavia, questi dati provengono da studi sponsorizzati dall’azienda e necessitano di conferme indipendenti.
I produttori sostengono che combogesic IV riduca il consumo di oppioidi del 30%, con un’efficacia paragonabile alla combinazione ossicodone 5 mg + paracetamolo 300 mg. Uno studio del 2019 su 922 pazienti ha rilevato che il profilo di sicurezza del farmaco è simile o migliore rispetto alle monoterapie o al placebo.
Ketamina Sublinguale
La ketamina è un farmaco derivato dalla fenciclidina, noto per i suoi effetti sedativi, analgesici e anestetici dissociativi. Attualmente, viene usata per l’anestesia generale, il trattamento del dolore e, più recentemente, per alcune condizioni psichiatriche come ansia e depressione. Agisce attraverso l’antagonismo del recettore NMDA, con un metabolita attivo, la norketamina, che ha circa il 20-30% dell’efficacia analgesica della ketamina. La ketamina ha effetti analgesici a una dose molto più bassa rispetto alla dose necessaria per l’effetto sedativo, il che la rende utile per la gestione del dolore acuto, riducendo l’uso di oppioidi e prevenendo la transizione del dolore post-operatorio acuto in dolore cronico.
Una nuova formulazione in via di sviluppo è la ketamina sublinguale (SLK), che presenta una biodisponibilità superiore rispetto alla ketamina orale (20-30% contro 15-20%), e un inizio d’azione rapido (5-20 minuti). La durata dell’azione è di circa 2 ore, con una mezza vita di eliminazione di 3 ore. La prima formulazione brevettata di ketamina sublinguale per il trattamento del dolore acuto e dei disturbi depressivi non è ancora approvata negli Stati Uniti, ma è utilizzata in ospedali australiani dal 2014 e ha un buon profilo di sicurezza. Sono in corso studi per valutarne l’efficacia e la sicurezza, ma i dati disponibili finora suggeriscono un uso promettente, con effetti collaterali lievi come ipertensione, nausea e mal di testa.
Combinato Naprossene/Pregabalin (XG004)
XG004 è un nuovo farmaco in fase di sviluppo che combina naprossene e pregabalin, destinato al trattamento del dolore, inclusi quelli legati all’osteoartrite. Agisce combinando il trattamento del dolore infiammatorio (naprossene) e neuropatico (pregabalin), mirando quindi a diverse cause del dolore. XG004 è ancora in fase di sperimentazione, ma i primi dati suggeriscono miglioramenti nel trattamento del dolore e nessun grave effetto collaterale. Gli studi futuri dovranno confermare la sua efficacia e sicurezza.
HTX-011
HTX-011 è una combinazione di bupivacaina (un anestetico locale) e meloxicam (un anti-infiammatorio non steroideo, NSAID), approvata nel 2021 per il trattamento del dolore post-operatorio. È progettata per essere somministrata come una soluzione a rilascio prolungato per 72 ore, migliorando l’anestesia locale e riducendo il dolore post-operatorio. I trial clinici hanno mostrato che HTX-011 riduce significativamente il dolore e l’uso di oppioidi, con un buon profilo di sicurezza. È già approvato per l’uso in interventi chirurgici come la rimozione di alluce valgo, l’ernia inguinale e la chirurgia del ginocchio.
Conclusione
In un panorama in continua evoluzione per la gestione del dolore, sono in corso sviluppi di farmaci e formulazioni innovative per trattare il dolore acuto in modo sicuro ed efficace, riducendo l’uso di oppioidi e migliorando i risultati. Sebbene ci siano promettenti progressi, sono necessari ulteriori studi clinici su larga scala per confermare la sicurezza e l’efficacia di queste nuove opzioni terapeutiche.
Brian Oliver et al., Drugs in Development to Manage Acute Pain Drugs. 2025 Jan;85(1):11-19.
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