Epatite Delta: il trattamento con bulevirtide (BLV), da sola o in combinazione con Peg‐IFNα‐2a, ha evidenziato un profilo di sicurezza favorevole e maggiore efficacia
Il trattamento con bulevirtide (BLV), da sola o in combinazione con Peg‐IFNα‐2a, ha evidenziato un profilo di sicurezza favorevole, e la combinazione BLV + Peg‐IFNα‐2a ha prodotto un’efficacia maggiore con risposte migliorate dell’RNA dell’HDV. È quanto evidenzia uno studio multicentrico, che ha coinvolto anche l’Italia, pubblicato su Liver International.
Bulevirtide produce risposte virologiche e biochimiche favorevoli quando somministrato in monoterapia per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite delta (HDV), responsabile della forma più grave di epatite virale cronica.
Il virus dell’epatite delta (HDV) è un virus satellitare a RNA che causa la forma più grave di epatite virale cronica. L’HDV necessita del virus dell’epatite B (HBV), in particolare delle sue proteine di superficie, per entrare negli epatociti e propagarsi.
A livello globale, circa 12 milioni di persone (IC al 95%: 8,7–17,7 milioni) risultano infettate da HDV/HBV, rappresentando circa il 5% degli individui positivi per l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg); negli Stati Uniti e in Europa, l’epatite delta cronica (CHD) è considerata una malattia orfana.
Rispetto all’infezione cronica da HBV, la CHD è associata a un rischio maggiore di cirrosi, carcinoma epatocellulare e morte correlata alle patologie epatiche.
Gli analoghi delle nucleos(t)idi (NA) rappresentano le terapie di prima linea per la monoinfezione da HBV; tuttavia, essi non incidono in modo significativo sui livelli di RNA dell’HDV, pur venendo impiegati nell’epatite delta cronica per trattare l’infezione da HBV sottostante.
Fino a poco tempo fa, l’uso off-label di interferone alfa-2a Pegilato (Peg‐IFNα‐2a) per almeno 48 settimane era il trattamento raccomandato per la CHD; in trial randomizzati condotti dall’ Hepatitis Delta International Intervention Trials Group, il trattamento con Peg‐IFNα‐2a per 48–96 settimane, da solo o in combinazione con gli NA, ha portato all’individuazione di RNA dell’HDV non rilevabile in circa il 28%–31% dei pazienti a 24 settimane dalla sospensione del trattamento. Tuttavia, il follow-up a lungo termine ha evidenziato che circa il 50% dei pazienti ha sperimentato una recidiva virale. La perdita dell’HBsAg è rara con il Peg‐IFNα‐2a, e questa terapia è spesso mal tollerata. Di conseguenza, gli autori dello studio sottolineano l’urgenza di sviluppare nuove opzioni terapeutiche.
La bulevirtide (BLV) è un lipopeptide chimicamente sintetizzato composto da 47 aminoacidi, che si lega in maniera specifica al recettore del polipeptide co-trasportatore del sodio taurocholato (NTCP) espresso sulla membrana basolaterale degli epatociti, agendo come un inibitore altamente selettivo dell’ingresso sia dell’HBV che dell’HDV.
Poiché il recettore NTCP è responsabile della ricircolazione enteroepatica degli acidi biliari, durante il trattamento con BLV si osservano aumenti asintomatici dei livelli di acidi biliari.
Nel luglio 2023, l’Agenzia Europea per i Medicinali ha concesso l’approvazione completa per BLV 2 mg, somministrato per via sottocutanea una volta al giorno (QD), per il trattamento della CHD in pazienti adulti con malattia epatica compensata, sulla base dei risultati degli studi di fase 2 e fase 3.
Nel trial di fase 2 MYR202, l’efficacia e la sicurezza del BLV sono state valutate in pazienti con CHD a dosi di 2, 5 o 10 mg QD (ognuna in combinazione con il tenofovir disoproxil fumarato [TDF]) per 24 settimane, seguite da un periodo di 24 settimane senza trattamento.
La risposta virologica (definita come RNA dell’HDV non rilevabile o una diminuzione pari o superiore a 2 log10 IU/mL rispetto al basale) alla settimana 24 è stata raggiunta rispettivamente dal 54%, 50% e 77% dei pazienti nei bracci con 2 mg QD, 5 mg QD e 10 mg QD (p<0,0001 per tutti i bracci rispetto a TDF da solo); tuttavia, quasi tutti i pazienti hanno manifestato un aumento dei livelli di RNA dell’HDV durante il follow-up.
Successivamente, è stato avviato uno studio di fase 3 per valutare il trattamento a lungo termine (fino a 3 anni) con BLV a 2 mg e 10 mg somministrato come monoterapia QD. Alla settimana 48 di questo studio, i pazienti trattati con BLV hanno mostrato risposte virologiche e biochimiche superiori rispetto al gruppo di controllo (trattamento ritardato).
Recentemente, uno studio di fase 2b ha valutato il trattamento combinato BLV+Peg‐IFNα‐2a per 48 settimane, seguito da 48 settimane di BLV da solo, dimostrando che una percentuale maggiore di pazienti raggiunge RNA dell’HDV non rilevabile a 24 settimane dalla fine del trattamento rispetto a coloro trattati con una delle due terapie da sola.
Sebbene questi studi evidenzino l’utilità del BLV nel trattamento della CHD, la dose ottimale e la durata del trattamento restano ancora incerte, e l’impatto del BLV in combinazione con altri trattamenti attivi contro l’HDV non è stato studiato in modo esaustivo.
Il presente studio proof-of-concept, multicentrico, randomizzato è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza del BLV, in pazienti affetti da epatite delta cronica, somministrato a dosi differenti da solo (o in combinazione con TDF) e in associazione con Peg‐IFNα‐2a per 48 settimane, seguito da un periodo di follow-up di 24 settimane senza trattamento.
Sono stati arruolati novanta pazienti, suddivisi in sei bracci da 15 pazienti ciascuno (A–F); 60 pazienti sono stati inclusi nella randomizzazione principale (bracci A–D), mentre 30 pazienti (bracci E–F) sono stati randomizzati nella fase di estensione: (A) Peg‐IFNα‐2a 180 μg una volta a settimana (QW); (B) BLV 2 mg una volta al giorno (QD) + Peg‐IFNα‐2a 180 μg QW; (C) BLV 5 mg QD + Peg‐IFNα‐2a 180 μg QW; (D) BLV 2 mg QD; (E) BLV 10 mg QD + Peg‐IFNα‐2a 180 μg QW; (F) BLV 10 mg (5 mg due volte al giorno) + TDF QD.
L’endpoint primario era il raggiungimento di RNA dell’HDV non rilevabile alla settimana 72.
Alla settimana 72, il 53%, il 27%, il 7%, il 7% e il 33% dei pazienti hanno raggiunto l’individuazione di RNA dell’HDV non rilevabile nei bracci B, C, D, E e F, rispettivamente, contro lo 0% nel braccio A.
Inoltre, nel braccio B un numero maggiore di pazienti rispetto al braccio A ha evidenziato una diminuzione superiore a 1 log10 IU/mL o la perdita dell’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) alla settimana 72 (p=0,017), inclusi quattro pazienti con perdita di HBsAg. Gli aumenti degli acidi biliari sono stati dose-dipendenti e reversibili al termine del trattamento con BLV.
Questi risultati complessivamente evidenziano che i tassi di RNA dell’HDV non rilevabile sono stati più elevati con la combinazione BLV + Peg‐IFNα‐2a rispetto al trattamento con Peg‐IFNα‐2a o BLV da soli, sia durante il trattamento che fuori.
Alla fine del trattamento circa l’80% dei pazienti dei bracci contenenti BLV + Peg‐IFNα‐2a aveva RNA dell’HDV non rilevabile; tuttavia, queste risposte non sono state mantenute alla settimana 72 nella maggior parte dei pazienti trattati con BLV 5 mg QD o BLV 10 mg QD + Peg‐IFNα‐2a.
Il tasso di risposta più elevato è stato osservato nel braccio con BLV 2 mg QD + Peg‐IFNα‐2a, dove 6 su 8 pazienti con RNA dell’HDV non rilevabile hanno ottenuto una risposta di HBsAg, con 4 casi di perdita di HBsAg.
Le differenze nelle risposte fuori trattamento sembrano essere influenzate dalla perdita di HBsAg, indicatore di una guarigione funzionale da HBV.
Gli autori concludono che lo studio evidenzia un profilo di sicurezza favorevole per bulevirtide, sia da sola che in combinazione, e supporta ulteriori indagini sulla capacità di ottenere risposte sostenute fuori trattamento in assenza di perdita di HBsAg. La combinazione di BLV con Peg‐IFNα‐2a è stata ben tollerata e ha determinato alti tassi di non rilevabilità dell’RNA dell’HDV al termine del trattamento.
Lampertico P. et al., Phase 2 Randomised Study of Bulevirtide as Monotherapy or Combined With Peg-IFNα-2a as Treatment for Chronic Hepatitis Delta Liver Int. 2025 Feb;45(2):e70008.
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