Carcinoma uroteliale avanzato: la combinazione enfortumab vedotin più pembrolizumab in prima linea conferma a lungo termine la superiorità sulla chemioterapia
Annunciati a San Francisco durante il Simposio sulle neoplasie Genito-Urinarie dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO GU) ulteriori risultati di follow-up dallo studio clinico di fase 3 EV-302/KEYNOTE-A39, che valuta l’efficacia e la sicurezza di enfortumab vedotin, un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) diretto contro la nectina-4, più l’anti-PD-1 pembrolizumab, in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico (la/mUC) precedentemente non trattati. I risultati hanno evidenziato un beneficio sostenuto di sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) della combinazione, coerente con i risultati dell’analisi primaria, dopo ulteriori 12 mesi di follow-up (follow-up mediano di 29,1 mesi).
Nella nuova analisi, la combinazione enfortumab vedotin più pembrolizumab ha continuato a dimostrare un’efficacia superiore rispetto alla chemioterapia in un’ampia popolazione di pazienit, rafforzando la terapia di combinazione come standard di cura nel trattamento di prima linea del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico. In particolare, a quasi 30 mesi di follow-up, la terapia di combinazione ha raddoppiato la mediana di OS e la mediana di PFS, senza che siano emersi nuovi segnali di sicurezza
«Questi ultimi risultati dello studio EV-302 confermano i risultati dell’analisi primaria, che hanno dimostrato un miglioramento in sopravvivenza per i pazienti trattati con enfortumab vedotin e pembrolizumab, risultati senza precedenti nel carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico. I dati mostrano che il potenziale beneficio di sopravvivenza è diventato ancora maggiore con l’estensione del follow-up e rafforzano ulteriormente la combinazione come standard di cura», ha dichiarato in un comunicato l’autore principale dello studio, Thomas Powles, Professore di oncologia genitourinaria alla Queen Mary University di Londra e Direttore del Barts Cancer Center di Londra.
Riduzione del rischio di morte del 49% con la combinazione
I risultati hanno evidenziato che la combinazione di enfortumab vedotin e pembrolizumab ha ridotto il rischio di morte del 49% rispetto alla chemioterapia ( hazard ratio [HR] = 0,51; IC al 95% 0,43-0,61). La mediana di OS è risultata pari a 33,8 mesi per la combinazione contro 15,9 mesi per la chemioterapia. Il beneficio di OS è stato osservato in tutti i sottogruppi predefiniti, inclusi i sottogruppi idonei e non idonei al trattamento con cisplatino.
Enfortumab vedotin più pembrolizumab ha anche ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 52% rispetto alla chemioterapia (HR 0,48; IC al 95% 0,41-0,57). La mediana di PFS è risultata pari a 12,5 mesi per la combinazione contro 6,3 mesi per la chemioterapia.
Il profilo di sicurezza della combinazione è apparso coerente con i risultati precedenti e non sono state identificate nuove evidenze rispetto alla sicurezza.
Analisi esplorativa
In aggiunta ai dati di follow-up a più lungo termine, è stata presentata anche un’analisi esplorativa che ha valutato gli effetti e il profilo di sicurezza del trattamento in pazienti con risposta completa confermata (cCR). Tra I pazienti valutabili per la risposta al trattamento, il tasso di risposta obiettiva confermata (cORR) è risultato del 67,5% per enfortumab vedotin più pembrolizumab contro 44,2% per la chemioterapia. La durata mediana della risposta (DOR) è risultata di 23,3 mesi (IC al 95% 17,8-non stimabile [NE]) per la combinazione e di 7 mesi (IC al 95% 6,2-9,0) per la chemioterapia.
Una cCR è stata raggiunta dal 30,4% dei pazienti trattati con enfortumab vedotin più pembrolizumab e dal 14,5% dei pazienti trattati con chemioterapia. La durata mediana della cCR non è stata raggiunta per la combinazione ed è risultata di 15,2 mesi (IC al 95% 10,3-NE) per la chemioterapia.
Nei pazienti con cCR, eventi avversi correlati al trattamento di grado ≥3 si sono verificati nel 61,7% dei pazienti nel braccio di enfortumab vedotin più pembrolizumab rispetto al 71,9% nel braccio della chemioterapia. Non ci sono stati decessi correlati al trattamento nel sottogruppo con cCR.
Prima combinazione approvata alternativa alla chemioterapia con platino
«La combinazione di enfortumab vedotin e pembrolizumab è stata la prima combinazione approvata a offrire un’alternativa alla chemioterapia contenente platino, che ha rappresentato per decenni lo standard di cura per il trattamento di prima linea del carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico. Siamo lieti che i risultati relativi a un di follow-up esteso dello studio EV-302 evidenzino un beneficio duraturo. Questi dati rappresentano un ulteriore traguardo nel nostro impegno a lungo termine ad aiutare i pazienti di tutto il mondo a vivere una vita più lunga e di migliore qualità», affermato in una nota Ahsan Arozullah, Senior Vice President, Head of Oncology Development, di Astellas.
La combinazione enfortumab vedotin più pembrolizumab è approvata in Europa per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con cancro uroteliale non resecabile o metastatico che possono essere sottoposti a chemioterapia contenente platino.
Enfortumab vedotin è approvato anche in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con cancro uroteliale localmente avanzato o metastatico che hanno precedentemente ricevuto una chemioterapia contenente platino e un inibitore del recettore di morte programmata 1 o un inibitore del ligando di morte programmata.
Enfortumab vedotin in combinazione con pembrolizumab e in monoterapia è approvato anche negli Stati Uniti, in Giappone e negli altri Paesi.
Lo studio EV-302
EV-302 è uno studio di fase 3, in aperto, randomizzato e controllato, volto a valutare enfortumab vedotin in combinazione con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia contenente platino in pazienti affetti da la/mUC precedentemente non trattato. Lo studio ha arruolato 886 pazienti con la/mUC, precedentemente non trattati, idonei alla chemioterapia contenente cisplatino o carboplatino, indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con enfortumab vedotin in associazione con pembrolizumab oppure la chemioterapia contenente platino.
Il duplice endpoint primario di questo studio era rappresentato dall’OS e dalla PFS, valutate secondo i criteri RECIST v1.1 mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR). Gli endpoint secondari selezionati comprendevano l’ORR valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1, la DOR valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1 e la sicurezza.
Lo studio EV-302 rientra in un ampio programma clinico per valutare enfortumab vedotin in associazione con pembrolizumab in varie fasi del carcinoma uroteliale e di altri tumori solidi. I risultati dell’analisi primaria dello studio EV-302 sono stati presentati nell’ottobre 2023 al Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO).
Informazioni su enfortumab vedotin
Enfortumab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC), primo di una classe di farmaci, che agisce direttamente sulla nectina-4, una proteina situata sulla superficie cellulare e altamente espressa nel carcinoma della vescica. I dati non clinici indicano che l’attività antitumorale di enfortumab vedotin è dovuta al legame con le cellule che esprimono la nectina-4, seguito dall’internalizzazione e dal rilascio nella cellula dell’agente antitumorale monometil auristatina E (MMAE), che impedisce alla cellula di riprodursi (arresto del ciclo cellulare) e determina la morte cellulare programmata (apoptosi).
Bibliografia
T. Powels, et al. EV-302: Updated analysis from the phase 3 global study of enfortumab vedotin in combination with pembrolizumab (EV+P) vs chemotherapy (chemo) in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (la/mUC). J Clin Oncol 43, 2025 (suppl 5; abstr 664).