Le terapie del dolore non oppioidi stanno entrando in un’era senza precedenti, segnata dall’importante approvazione da parte dell’Fda di suzetrigina
Le terapie del dolore non oppioidi stanno entrando in un’era senza precedenti, segnata dall’importante approvazione da parte dell’Fda di suzetrigina e da un numero crescente di approcci alternativi. Gli analisti americani però si interrogano sui costi e quindi sulla reale applicabilità delle nuove terapie.
Gli esperti concordano che l’approvazione Fda del farmaco di Vertex Pharmaceuticals, suzetrigina, ha aperto una nuova era in uno spazio terapeutico recentemente irto di sofferenza, controversie e migliaia di morti evitabili. Per ora questo spiraglio è concreto oltre oceano ma si spera lo sarà presto anche in Europa e per i pazienti italiani.
Dopo i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e il paracetamolo, le opzioni standard di cura per il dolore oggi prevedono gli oppioidi.
“Esiste un chiaro divario di trattamento per cui la gravità del dolore per diversi individui non è ancora al limite di richiedere una terapia con oppioidi ad alta efficacia, ma è oltre quella delle opzioni di “soccorso” o FANS/paracetamolo da banco” secondo gli analisti della William Blair.
Suzetrigina potrebbe colmare questo divario e rappresentare un “potenziale punto di svolta” nell’affrontare la crisi degli oppioidi negli Stati Uniti. Ci sono anche diversi altri analgesici non oppioidi nella pipeline delle biofarma. Tuttavia, ci sono ostacoli da superare, incluso il prezzo.
Una singola pillola di suzetrigina costa 15,50 dollari, portando la spesa giornaliera di un paziente a 31 dollari. Gli oppioidi, al contrario, sono molto più economici a 0,50 dollari per una pillola generica, non di marca, affermano gli analisti.
Naturalmente, questo non tiene conto dei maggiori costi sanitari e sociali che gli oppioidi accumulano a causa del loro rischio di dipendenza. I Centers for Disease Control and Prevention (CDC) hanno stimato il costo del disturbo da uso di oppioidi e dei relativi decessi negli Stati Uniti a oltre 1 trilione di dollari nel 2017. Ma Rohan Jotwani, un anestesista accademico e specialista in medicina del dolore presso la Weill Cornell Medicine, non crede che le compagnie assicurative considerino questo quadro più ampio.
Un approccio innovativo agli analgesici non oppioidi
Se scomposto in un livello molecolare semplicistico, solo per una semplificazione dell’analisi meccanicistica, il dolore è essenzialmente una serie di segnali inviati dai recettori del dolore situati in diverse parti del corpo attraverso una complessa rete di neuroni fino, in ultima analisi, al sistema nervoso centrale.
Per trasmettere questi segnali, le cellule nervose sono costellate di canali del sodio voltaggio-dipendenti, che si aprono e si chiudono in risposta a determinati stimoli. A sua volta, l’azione di questi canali determina una serie di reazioni che si propagano, da canale a canale, da nervo a nervo, per portare i segnali del dolore alla regione appropriata del cervello.
Gli oppioidi agiscono legandosi a determinati recettori presenti sui nervi, interrompendo a loro volta la cascata di segnali del dolore attraverso il corpo. Questo meccanismo è efficace nell’attenuare il dolore, ma può anche essere pericoloso. I recettori degli oppioidi si trovano anche nell’area del sistema di ricompensa del cervello e l’abuso del farmaco potrebbe portare a sensazioni di euforia, che a loro volta potrebbero sfuggire al controllo e causare dipendenza.
Secondo il National Institute on Drug Abuse, nel 2022 circa 74.000 persone sono morte per overdose di oppioidi sintetici. Nello stesso anno, il CDC ha stimato che il tasso di overdose di farmaci da oppioidi sintetici diversi dal metadone, aggiustato per età, è aumentato di quasi 23 volte rispetto ai livelli del 2013.
Suzetrigina è diverso, si tratta infatti di un bloccante dei canali ionici che colpisce selettivamente i nervi periferici, eliminando così il potenziale di dipendenza. Progettato per essere assunto per via orale due volte al giorno, agisce prendendo di mira e bloccando selettivamente uno specifico sottoinsieme di questi canali del sodio chiamato NaV1.8, impedendo ai segnali del dolore di raggiungere il midollo spinale.
“Prima di Suzetrigina non c’era un’alternativa non oppioide approvata per l’uso ambulatoriale”, affermano gli analisti.
Suzetrigina potrebbe essere solo l’inizio per questa nuova classe di farmaci antidolorifici, poiché diverse altre aziende biotecnologiche cercano di seguire le orme di Vertex. Uno di questi è Latigo Bio, che ha investito a febbraio 2024, 135 milioni di dollari di fondi iniziali per promuovere il suo bloccante orale NaV1.8, LTG-001 che sembra avere il potenziale per essere il migliore nella sua classe di farmaci.
Resta da vedere se Latigo rappresenterà una sfida credibile per Vertex, tuttavia la start-up ha appena concluso la fase I dei test per LTG-001, lanciando una sperimentazione di fase II il mese scorso su pazienti sottoposti a estrazione chirurgica dei molari. All’inizio di questo mese, la società ha dichiarato che ora sta puntando fino a 150 milioni di dollari in nuovi finanziamenti.
Sangamo Therapeutics sta adottando un approccio innovativo alla terapia del dolore non oppioide. La biotech californiana sta sviluppando un editor genetico sperimentale basato sulla tecnologia delle “zinc finger” per mirare al gene SCN9A, responsabile della codifica del canale del sodio voltaggio-dipendente NaV1.7.
Nel maggio 2023, Sangamo ha presentato dati preclinici promettenti all’American Society of Gene & Cell Therapy, dimostrando che il suo editor genetico, ST-503, è in grado di reprimere efficacemente l’espressione di SCN9A in diversi modelli animali e cellulari. A novembre 2024, l’azienda ha presentato una domanda di autorizzazione per farmaci sperimentali (Investigational New Drug application) per testare ST-503 nel trattamento del dolore intrattabile causato dalla neuropatia idiopatica delle piccole fibre.
Anche Korro Bio, biotech con sede a Cambridge, sta sviluppando un metodo innovativo di editing genetico per il blocco dei canali ionici. Il programma di ricerca di Korro è focalizzato sulla modifica dell’mRNA che codifica per NaV1.7, riducendo così l’attività della proteina e ottenendo effetti simili a quelli dei bloccanti dei canali ionici di piccole molecole. L’azienda sta attualmente ottimizzando e selezionando gli oligonucleotidi più efficaci per eseguire queste modifiche a livello di RNA.
Percorsi alternativi
Oltre al blocco dei canali ionici, esistono numerosi altri meccanismi per ottenere un sollievo dal dolore. Un numero crescente di aziende biotecnologiche sta esplorando queste strade per sviluppare analgesici non oppioidi e che non creano dipendenze.
Tra queste, Lexicon Pharmaceuticals sta sviluppando pilavapadin (noto anche come LX9211), una piccola molecola orale per il trattamento del dolore neuropatico.
“La distinzione tra dolore neuropatico e altri tipi di dolore è essenziale,” ha dichiarato Mike Exton, CEO di Lexicon. Il dolore acuto, per cui suzetrigina è indicato, è spesso localizzato, si risolve rapidamente e si manifesta generalmente a seguito di un infortunio o di un intervento chirurgico. Il dolore neuropatico, invece, è più complesso, di origine centrale, spesso cronico e derivante da danni ai nervi, richiedendo quindi trattamenti più specializzati e a lungo termine.
Negli Stati Uniti, circa 9 milioni di persone soffrono di neuropatia diabetica periferica (Diabetic Peripheral Neuropathic Pain, DPNP), un numero destinato a crescere fino a 13 milioni entro il 2035. Attualmente, le opzioni terapeutiche non oppioidi sono estremamente limitate, con l’ultima approvazione risalente a oltre 20 anni fa. Lexicon spera di colmare questa lacuna con pilavapadin, che agisce inibendo la proteina AAK1 (adapter-associated kinase 1), altamente espressa nel sistema nervoso centrale. Sebbene il ruolo esatto di AAK1 nella patologia del dolore non sia ancora completamente chiarito, studi hanno dimostrato che la sua inibizione può ridurre significativamente il dolore neuropatico e altre condizioni neurologiche.
Gli studi preclinici condotti da Lexicon hanno evidenziato che i topi privi del gene AAK1 risultano più resistenti al dolore neuropatico indotto. Attualmente, la biotech sta conducendo uno studio di fase IIb su pilavapadin per il trattamento della DPNP, con i primi risultati attesi nel primo trimestre del 2025. Se i dati saranno positivi, Lexicon prevede di accelerare il processo di approvazione sfruttando la designazione Fast Track dell’Fda, con l’obiettivo di diventare la prima azienda a ottenere l’approvazione di un analgesico orale non oppioide per il dolore neuropatico.
Un’altra realtà innovativa è South Rampart Pharma, che sta sviluppando un antidolorifico non oppioide in grado di evitare sia il rischio di dipendenza sia la tossicità tipica di altri analgesici. Il candidato, denominato SRP-001, viene metabolizzato all’interno dell’organismo in AM404, un noto metabolita del paracetamolo con effetti analgesici sul cervello.
A differenza del paracetamolo, però, SRP-001 non genera sottoprodotti tossici per il fegato, ha spiegato Hernan Bazan, CEO di South Rampart. Inoltre, essendo classificato come un farmaco non FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei), non presenta i danni renali e gastrointestinali tipici di questa classe di farmaci, permettendo un uso prolungato o a dosi più elevate.
Un’altra caratteristica distintiva di SRP-001 è il suo meccanismo d’azione: a differenza dei bloccanti dei canali del sodio, SRP-001 agisce centralmente, il che potrebbe risultare più efficace in casi di dolore complesso o refrattario, dove i meccanismi periferici da soli non sono sufficienti. Attualmente disponibile in formulazione orale, SRP-001 ha superato con successo la fase I per il dolore acuto e South Rampart sta lavorando per avviare la fase II. L’azienda sta inoltre sviluppando versioni endovenose e topiche del farmaco.
Oltre a queste aziende, il settore degli analgesici non oppioidi vede numerosi altri protagonisti. Algiax Pharmaceuticals ha recentemente presentato dati positivi di fase IIa per AP-325, un attivatore dei recettori GABAA, mentre Xgene Pharmaceutical sta sviluppando XG005, un farmaco sperimentale che ha completato la fase IIb a dicembre 2024. Ancora più vicina al mercato è Tris Pharma, che ha ottenuto risultati positivi nella fase III per cebranopadol, un agonista dei recettori nocicettina/orfanina FQ e µ-oppioidi, e prevede di presentare una domanda di approvazione (NDA) entro la fine dell’anno.
Il ruolo degli oppioidi
Nonostante l’approvazione di suzetrigina e il crescente sviluppo di alternative non oppioidi, gli analisti non prevedono la scomparsa degli oppioidi dalla pratica clinica nel prossimo futuro.
“Non pensiamo che gli oppioidi verranno eliminati, poiché rimangono farmaci efficaci per la gestione del dolore se utilizzati correttamente,” ha dichiarato Myles Minter di William Blair.
Un parere simile è stato espresso da Jotwani durante una conferenza, sottolineando che gli oppioidi continueranno ad avere un ruolo in ambito clinico, soprattutto nei casi in cui altre terapie analgesiche non siano sufficienti.
“Non si tratta di una scelta tra suzetrigina o gli oppioidi,” ha affermato. “Probabilmente si prescriverà suzetrigina come prima opzione, dato il suo profilo di sicurezza e la minore probabilità di dipendenza, ma se non funziona, gli oppioidi rimarranno un’opzione di riserva.”
Oltre alla loro efficacia analgesica, anche il costo potrebbe giocare un ruolo chiave nella permanenza degli oppioidi nel mercato. Secondo un rapporto del febbraio 2025 dell’Institute for Clinical and Economic Review, suzetrigina è leggermente più conveniente rispetto alla terapia con oppioidi, ma il prezzo significativamente più alto rispetto agli oppioidi generici potrebbe rappresentare un ostacolo per il ruolo reale utilizzo.