L’artrite reumatoide (AR) sieropositiva sembra avere un ruolo protettivo nei confronti dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) secondo uno studio
L’artrite reumatoide (AR) sieropositiva sembra avere un ruolo protettivo nei confronti dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH), ma non esiste una relazione causa-effetto tra AR generale o sieronegativa e PAH.
Queste le conclusioni di uno studio di associazione genetica, recentemente pubblicato sulla rivista Clinical Rheumatology.
Razionale e disegno dello studio
Studi epidemiologici e osservazionali hanno dimostrato da tempo l’esistenza di un’associazione tra AR e PAH, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio. Per determinare la causalità di questa associazione, è stato condotto uno studio di randomizzazione Mendeliana.
Gli studi di randomizzazione Mendeliana rappresentano un metodo di analisi causale utilizzato in epidemiologia genetica per valutare il rapporto di causa-effetto tra un’esposizione e un outcome, utilizzando le varianti genetiche come strumenti.
Questi studi servono principalmente a:
– Evitare i bias osservazionali (a differenza degli studi osservazionali tradizionali, riducono il confondimento e l’influenza di fattori ambientali o comportamentali)
– Stabilire relazioni causali (dato che le varianti genetiche vengono assegnate casualmente alla nascita (seguendo le leggi di Mendel), si comportano in modo simile ad un esperimento clinico randomizzato
– Valutare il potenziale effetto di interventi terapeutici (se una variante genetica associata ad un fattore di rischio ha un impatto sull’outcome di interesse, è possibile ipotizzare che intervenire su quel fattore possa avere un effetto simile
I ricercatori hanno condotto questa analisi su due campioni, utilizzando i dati pubblicamente disponibili di uno studio di associazione genomica.
Nello specifico, hanno esaminato l’esistenza di una relazione causale tra la predisposizione genetica all’AR e l’incidenza della PAH, e condotto analisi separate per l’AR complessiva, l’AR sieropositiva e l’AR sieronegativa come esposizioni, con la PAH come outcome
Inoltre, hanno inoltre eseguito un’analisi di randomizzazione Mendeliana inversa con la PAH come esposizione e i sottotipi di AR come outcome
Risultati principali
I risultati dell’analisi di randomizzazione Mendeliana non hanno rivelato alcuna associazione causale significativa tra l’AR complessiva o l’AR sieronegativa e il rischio di PAH attraverso 5 metodi statistici; il metodo inverse variance weighted (IVW) ha prodotto un odds ratio (OR) di 0,871 (IC95%: 0,645-1,175; P =0,548) per l’AR complessiva e di 0,791 (IC95%: 0,471-1,328; P =0,374) per l’AR sieronegativa. Tuttavia, l’AR sieropositiva è risultata significativamente associata ad un rischio ridotto di PAH (OR IVW: 0,812; IC95%: 0,687-0,959; P =0,042).
Da ultimo, le analisi di randomizzazione Mendeliana inverse non hanno mostrato una relazione causale tra PAH e AR.
I risultati delle analisi di sensibilità hanno confermato la solidità dei risultati visti sopra. È stata rilevata un’eterogeneità significativa per l’AR complessiva utilizzando i test Q di Cochran (Q MR-Egger P =0,031; Q IVW P =0.041), ma non per l’AR sieropositiva o sieronegativa (Q MR-Egger P =0,221 e P =0,215; Q IVW P =0,278 e P =0,119, rispettivamente).
Il test MR-PRESSO (Mendelian Randomization Pleiotropy RESidual Sum and Outlier, un metodo statistico usato nell’randomizzazione mendeliana per identificare e correggere eventuali outlier dovuti a pleiotropia orizzontale, migliorando l’affidabilità delle stime causali tra variabili genetiche e tratti fenotipici) non ha identificato la presenza di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) outlier o pleiotropia orizzontale, mentre la regressione MR-Egger non ha mostrato pleiotropia significativa per nessun sottogruppo di AR.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno tenuto a sottolineare come il loro studio sia stato il primo ad aver utilizzato l’analisi di randomizzazione Mendeliana per esplorare la relazione causale tra AR e PAH, documentando una riduzione del rischio di PAH negli individui con AR sieropositiva.
Ciò detto, hanno ammesso, tra i limiti del lavoro, la limitata comprensione dei meccanismi che spiegano il potenziale effetto protettivo dell’AR sieropositiva sul rischio di PAH. Inoltre, l’eterogeneità dell’AR potrebbe aver contribuito alla mancata osservazione di un’associazione tra l’AR complessiva o sieronegativa e il rischio di PAH.
Alla luce di queste considerazioni, gli autori hanno concluso che l’AR rappresenta una malattia eterogenea, con le sue forme sieropositive o sieronegative che presentano caratteristiche genetiche distinte.
Bibliografia
Yang L et al. Identifying the genetic association between rheumatoid arthritis and the risk of pulmonary arterial hypertension. Clin Rheumatol. Published online December 6, 2024. doi:10.1007/s10067-024-07258-y
Leggi