L’editing dell’RNA, considerato per anni una tecnologia di nicchia, sta emergendo come un approccio terapeutico innovativo con il potenziale di trattare sia malattie rare che comuni
L’editing dell’RNA, considerato per anni una tecnologia di nicchia, sta emergendo come un approccio terapeutico innovativo con il potenziale di trattare sia malattie rare che comuni. A differenza dell’editing del DNA, che comporta modifiche permanenti al genoma, l’editing dell’RNA agisce in modo transitorio, riducendo i rischi associati a mutazioni indesiderate e aumentando la flessibilità terapeutica.
Negli ultimi anni, l’interesse verso questa tecnologia è cresciuto esponenzialmente. Nel 2024, Wave Life Sciences ha presentato i primi dati clinici sull’editing dell’RNA in esseri umani, segnando una tappa fondamentale nello sviluppo della disciplina. “Quindici anni fa, l’editing dell’RNA era inesistente come campo di ricerca. Oggi è una realtà in rapido sviluppo,” ha dichiarato Silvi Rouskin, professoressa di microbiologia presso la Harvard Medical School.
Il potenziale terapeutico dell’editing dell’RNA è stato evidenziato anche da Dan Rosan, responsabile finanziario di Ascidian Therapeutics, che ha sottolineato come l’impulso iniziale sia stato dato dalle tecnologie vaccinali basate su RNA. “Manipolare l’RNA in vivo non solo ha un forte impatto terapeutico, ma presenta anche vantaggi significativi rispetto all’editing del DNA,” ha aggiunto Rosan.
Applicazioni cliniche e prime sperimentazioni
Il crescente interesse verso l’editing dell’RNA ha portato all’avvio di numerosi trial clinici. Tra questi, gli studi condotti da Wave Life Sciences e Korro Bio sull’editing dell’RNA in pazienti con deficit di alfa-1 antitripsina (AATD) e quelli di Ascidian Therapeutics sulla malattia di Stargardt, una patologia retinica ereditaria.
Wave Life Sciences ha presentato dati promettenti su WVE-006, il suo candidato terapeutico per l’AATD. La malattia è causata principalmente da una mutazione puntiforme nel gene SERPINA1, e l’editing dell’RNA consente di correggere questa alterazione senza intervenire direttamente sul DNA. I risultati preliminari hanno mostrato un aumento significativo dei livelli sierici di alfa-1 antitripsina dopo una singola somministrazione, raggiungendo livelli prossimi a quelli terapeutici anche alle dosi più basse.
L’editing dell’RNA si dimostra utile anche nell’upregulation di geni specifici, una strategia che potrebbe ampliare le indicazioni terapeutiche a patologie comuni come l’ipercolesterolemia. Stabilizzare il trascritto dell’mRNA mediante editing consente di aumentare il numero di recettori LDL espressi sulla superficie cellulare, migliorando la rimozione del colesterolo LDL dal sangue.
Un’altra area di ricerca riguarda l’applicazione extraepatica della tecnologia, superando i limiti legati alla tradizionale concentrazione dei farmaci nel fegato. Wave Life Sciences sta esplorando l’utilizzo dell’editing dell’RNA in malattie come la fibrosi cistica e la sindrome di Rett, ampliando così la platea di pazienti potenzialmente beneficiari della terapia.
Tecnologie emergenti e nuove strategie di editing
Oltre agli approcci più consolidati basati sull’enzima ADAR (adenosina deaminasi che agisce sull’RNA), che consente la conversione di adenosina in inosina, nuovi strumenti hanno ampliato il potenziale dell’editing dell’RNA. Tra questi, la tecnologia REPAIR, sviluppata nel 2017, ha combinato il sistema CRISPR-Cas13 con ADAR, mentre nel 2019 la piattaforma RESCUE ha introdotto la possibilità di convertire la citidina in uridina.
Ascidian Therapeutics ha introdotto una tecnologia ancora più avanzata con il suo candidato ACDN-01, il primo editor di esoni dell’RNA entrato in sviluppo clinico. Approvato dalla FDA per la sperimentazione clinica su pazienti con malattia di Stargardt, ACDN-01 sostituisce 22 esoni del gene ABCA4 presenti nel pre-mRNA dei pazienti con la sequenza wild-type, correggendo così centinaia di mutazioni potenzialmente patologiche con un’unica terapia.
“ADAR è molto preciso ma limitato a singole modifiche,” ha spiegato Robert Bell, direttore scientifico di Ascidian. “ACDN-01 ci permette di correggere una vasta gamma di mutazioni genetiche in un colpo solo.”
Sfide attuali e prospettive future
Nonostante i progressi, l’editing dell’RNA deve ancora superare alcune sfide critiche. La principale è l’efficienza di editing: attualmente, solo il 2% delle molecole targettate viene modificato, una percentuale ben lontana dall’ideale del 100%. Tuttavia, Ascidian ha ottenuto risultati incoraggianti migliorando sensibilmente i tassi di editing nelle sue sperimentazioni.
La somministrazione del farmaco rappresenta un altro ostacolo significativo. Raggiungere tessuti specifici, soprattutto al di fuori del fegato, rimane complesso. Per affrontare questa sfida, Ascidian ha stretto una collaborazione con Roche, finalizzata allo sviluppo di candidati terapeutici per malattie neurologiche, con un accordo dal valore potenziale di 1,8 miliardi di dollari.
Gli esperti sottolineano inoltre la necessità di monitorare gli effetti off-target, ossia modifiche indesiderate che potrebbero compromettere la sicurezza della terapia. Al momento, l’incidenza di questi eventi è considerata limitata, ma con l’aumento dell’efficienza di editing sarà necessario rafforzare i sistemi di controllo.
Guardando al futuro, le prospettive sono entusiasmanti. Se le sfide tecniche saranno superate, l’editing dell’RNA potrebbe estendere il suo raggio d’azione a numerose patologie genetiche, comprese quelle attualmente prive di trattamenti efficaci. “Una volta che saremo in grado di modificare qualsiasi base dell’RNA, potremo affrontare praticamente ogni malattia genetica,” ha concluso Rouskin.