Crohn e colite: al congresso della ECCO, che si è da poco concluso a Berlino, sono stati presentati dati su nuove molecole con meccanismi d’azione particolarmente interessanti
Durante il 20 congresso della ECCO, che si è da poco concluso a Berlino, sono stati presentati dati su nuove molecole con meccanismi d’azione particolarmente interessanti e che potrebbero avere un ruolo significativo nel futuro della terapia.
Tra queste nuove molecole rientrano gli inibitori dei leucociti. Questa è una delle aree più promettenti per il controllo dell’infiammazione e in particolare tre farmaci che hanno i protocolli più avanzati avendo superato la fase 2 ed essendo all’inizio della fase 3 e precisamente tulisokibart, duvakitug, RVT-3101.
Questi farmaci sono degli inibitori di TL1A, sono molecole di grande interesse perché TL1A è un potente amplificatore dell’infiammazione intestinale e contribuisce anche allo sviluppo della fibrosi. Di conseguenza, questi farmaci potrebbero avere un doppio beneficio, non solo nel controllo dell’infiammazione, ma anche nella prevenzione della fibrosi.
Il primo studio di riferimento è stato pubblicato lo scorso anno sul New England Journal of Medicine da Bruce Sands, dimostrando tassi di remissione eccellenti nei pazienti con colite ulcerosa moderata-grave trattati con tulisokibart, con endpoint clinici raggiunti e un buon profilo di sicurezza. Questo farmaco è ora in fase 3.
Una seconda molecola, RO7790121, è un anticorpo monoclonale che ha mostrato risultati superiori al placebo in tutti gli endpoint analizzati (studio di fase 2, TUSCANY-2), sempre con un profilo di sicurezza favorevole. Infine, il terzo farmaco in fase di sviluppo, duvakitug, che ha mostrato nello studio RELIEVE UCCD dati interessanti che ne supportano l’efficacia e la sicurezza complessive in tutti i sottogruppi prespecificati, in tutte le diverse dosi.
Un secondo importante target terapeutico è il blocco della via di IL-23. Questo approccio è già una realtà per i pazienti, dopo l’approvazione in primis di ustekinumab, e poi di farmaci come risankizumab, mirikizumab e guselkumab.
Il futuro, però, punta verso terapie orali. Un farmaco particolarmente promettente è JNJ-77242113 che non blocca la citochina direttamente, ma il suo recettore. Questo approccio potrebbe offrire benefici aggiuntivi dal punto di vista biologico e a tal fine sono in corso studi per verificarne l’efficacia nella colite ulcerosa, sulla base dei risultati già ottenuti nella psoriasi.
Un’altra area di grande interesse riguarda gli inibitori di diverse vie intracellulari coinvolte nell’infiammazione. Uno di questi è il farmaco obefazanimod, una piccola molecola che modula l’espressione di miR-124 e stabilizza la risposta infiammatoria disregolata presente nella colite ulcerosa, portando alla riduzione di numerose citochine pro-infiammatorie, come IL-6, IL-23, TNF e MCP-1. I risultati della fase 2b, pubblicati su The Lancet Gastroenterology, sono stati molto incoraggianti, soprattutto considerando che i pazienti trattati erano altamente refrattari, mentre ora è in corsa la fase 3.
Un altro approccio interessante riguarda gli inibitori di JAK. Accanto agli inibitori già disponibili nella pratica clinica, emergono nuove classi di molecole, come gli inibitori selettivi di TYK2. Il primo di questi ha fallito nella colite ulcerosa a causa di difficoltà nel raggiungere dosaggi efficaci, ma la seconda generazione di farmaci, come VTX958, ha mostrato un’attività promettente nella malattia di Crohn, con risultati positivi sia a livello endoscopico che sui biomarcatori. Della stessa classe fa parte zasocitinib che è risultato essere 1.3 milioni di volte più selettivo per TYK2 rispetto a JAK1, JAK2 e JAK3.
Un’altra strategia innovativa riguarda l‘inibizione della via PD-1/PD-L1. E’ noto che la modulazione di questi checkpoint immunitari può causare infiammazione intestinale nei pazienti oncologici. Partendo da questa osservazione, è stato sviluppato un anticorpo chiamato rosnilimab, che agisce depletando le cellule T effettrici responsabili dell’infiammazione intestinale. Studi preliminari nell’artrite reumatoide hanno dato risultati positivi e ora è in corso la fase 2 per la colite ulcerosa.
Un ulteriore target intracellulare sono gli inibitori di RIPK1, piccole molecole che bloccano molteplici vie pro-infiammatorie, tra cui TNF, TLR3/4 e interferoni. Questo approccio potrebbe fornire un’ampia azione anti-infiammatoria, ed è attualmente in fase di sviluppo per la colite ulcerosa.
Importante via è anche la modulazione del traffico leucocitario; sono state esplorate due strategie principali:
1. Il blocco della via α4β7 integrina (su cui si basa vedolizumab), con tentativi di sviluppare nuove molecole orali. Tuttavia, la maggior parte dei candidati ha fallito, anche se alcune piccole biotech stanno continuando a esplorare questa via. È in fase di sviluppo MORF-057 come candidato inibitore orale dell’a4ß7 per il trattamento della malattia infiammatoria intestinale, con un focus iniziale sulla colite ulcerosa. Ci sono anche altre molecole promettenti come GS-1427 sempre con una somministrazione orale.
2. La modulazione del recettore S1P, già una realtà con ozanimod ed etrasimod. La nuova generazione di modulatori S1P, come il composto tamuzimod, ha mostrato risultati promettenti in studi recenti come quello di Sands et al pubblicato su The Lancet Gastroenterology.
Per migliorare ulteriormente i risultati terapeutici, una delle sfide principali è che, nonostante l’ampia pipeline di nuovi farmaci, l’efficacia nei trial di fase 3 tende a stabilizzarsi intorno al 40-50%.
Per superare questa barriera, un’area di grande interesse è lo sviluppo di farmaci con bersagli multipli. Un esempio è un nuovo farmaco orale bispecifico, che blocca simultaneamente TNF e IL-23, ad oggi noto come SOR-102.
Tuttavia, ci vorrà ancora tempo per lo sviluppo clinico di queste nuove combinazioni: la vera sfida, quindi, è capire come ottimizzare i trattamenti attuali nella pratica clinica.
Danese S. Novel drugs. ECCO 2025 19-22 febbraio Berlino.
Vieujean S. et al., Understanding the therapeutic toolkit for inflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2025 Jan 31.
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Sands B.E. et al., Phase 2 Trial of Anti-TL1A Monoclonal Antibody Tulisokibart for Ulcerative Colitis . N Engl J Med. 2024 Sep 26;391(12):1119-1129.
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Vermeire S. et al., ABX464 (obefazimod) for moderate-to-severe, active ulcerative colitis: a phase 2b, double-blind, randomised, placebo-controlled induction trial and 48 week, open-label extension. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Nov;7(11):1024-1035.
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Sands B.E. et al., Tamuzimod in patients with moderately-to-severely active ulcerative colitis: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 induction trial Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Mar;10(3):210-221.
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