Il trattamento con l’anticorpo bispecifico Mim8 è ben tollerato ed in grado di fornire un efficace controllo delle emorragie nei bambini affetti da emofilia A
Il trattamento con l’anticorpo bispecifico Mim8 è ben tollerato ed in grado di fornire un efficace controllo delle emorragie nei bambini affetti da emofilia A, con o senza inibitori. Lo evidenziano i risultati di un’analisi ad interim dello studio di fase 3 FRONTIER3, presentati di recente a Milano durante il 18° Congresso dell’Associazione Europea per l’Emofilia e i Disordini Correlati (EAHAD).
Questi risultati sono coerenti con i dati recenti dello studio di fase 3 FRONTIER2 (NCT05053139), nel quale il trattamento con Mim8 ha dimostrato di portare a una riduzione significativa delle emorragie negli adulti e negli adolescenti affetti da emofilia A.
«La gestione dell’emofilia A nei bambini piccoli è un complesso gioco di equilibri che consiste nel fornire cure continue, ridurre al minimo il tempo trascorso fuori dalla scuola e garantire il massimo del loro benessere fisico, emotivo e sociale», ha dichiarato Johnny Mahlangu, sperimentatore dello studio FRONTIER3 e Direttore dell’Haemophilia Comprehensive Care Centre Charlotte Maxeke Johannesburg Hospital della University of the Witwatersrand di Johannesburg (South Africa).
«I dati dell’analisi provvisoria di FRONTIER3 sono incoraggianti per le famiglie con bambini piccoli e indicano che Mim8 potrebbe offrire un’opzione efficace, conveniente e flessibile per i bambini, aiutando a ridurre il carico del trattamento, in modo che le famiglie possano vivere una vita più normale»
L’emofilia A
Lea persone affette da emofilia A sono caratterizzate da una mancanza o malfunzionamento del Fattore VIII, una delle proteine coinvolte nel processo di cascata coagulativa, predisponendole a episodi di sanguinamento eccessivi e incontrollati.
Per prevenire e trattare le emorragie si utilizzano comunemente terapie sostitutive che forniscono all’organismo una versione esogena del Fattore VIII mancante o difettoso a causa della malattia. Alcuni pazienti, tuttavia, sviluppano anticorpi neutralizzanti contro il Fattore VIII somministrato, i cosiddetti inibitori, che possono rendere questo trattamento meno efficace.
Per questo, sono allo studio diverse strategie terapeutiche alternative, più efficaci e in grado di ovviare alle limitazioni della terapia sostituiva. Fra queste, vi sono gli anticorpi mimetici del Fattore VIII.
Che cos’è Mim8?
Mim8 è un anticorpo bispecifico mimetico del Fattore VIIIa di nuova generazione, sviluppato da Novo Nordisk e progettato con l’obiettivo di fornire un’emostasi sostenuta con un regime di profilassi una volta al mese, una volta ogni 2 settimane o una volta alla settimana nelle persone con emofilia A, con e senza inibitori.
Somministrato tramite un’iniezione sottocutanea, Mim8 mima la funzione del Fattore VIII attivato nel processo della coagulazione, in modo da prevenire in modo sicuro le emorragie nei soggetti emofilici con e senza inibitori.
Come agisce Mim8?
Mim8 agisce legandosi contemporaneamente al Fattore IX attivato (IXa) e al Fattore X sulla superficie delle piastrine attivate, che si trovano nei punti di sanguinamento, mettendoli in comunicazione, vicariando così l’azione del Fattore VIII e ripristinando la capacità dell’organismo di generare trombina, aiutando il sangue a coagulare.
In particolare, una parte di Mim8, quella che lega il Fattore IXa, ne stimola l’attività proteolitica, amplificandone significativamente il ruolo nel processo di coagulazione. L’altra parte di Mim8 avvicina il Fattore X al Fattore IXa, determinandone l’attivazione in FXa. Questo ripristina il processo di coagulazione, portando alla formazione di coaguli.
Pertanto, Mim8 agisce legando i fattori necessari per la coagulazione dove necessario, in maniera altamente specifica, riducendo al minimo il rischio di legami aspecifici indesiderati.
Diversi punti di forza
«La molecola del Mim8, che è la prima fra i mimetici del fattore VIII di nuova generazione, è stata scelta fra milioni di anticorpi monoclonali selezionati per superare i limiti dei mimetici di prima generazione, proprio per le sue caratteristiche di maggiore potenza nell’attivazione del Fattore IX e, contemporaneamente, minore affinità nei confronti del substrato, che riduce il potenziale rischio trombotico», ha spiegato ai microfoni di PharmaStar Maria Elisa Mancuso, Referente dell’Ambulatorio malattie Emorragiche del Centro Trombosi e Malattie Emorragiche dell’IRCCS Humanitas di Rozzano, centro che ha partecipato allo studio FRONTIER 3.
«Un’altra caratteristica di Mim8, che sicuramente supera un altro limite della precedente generazione di farmaci, è il fatto che la dose è fissa», ha aggiunto l’autricel’investigatrice. «Pertanto, qualsiasi paziente, a qualunque fascia di peso appartenga, qualunque sia la sua età, riceve comunque un’unica iniezione sottocutanea da 0,8 ml e dal punto di vista pratico questo può fare la differenza, perché terapie con dosaggi basati sul peso possono portare a errori di dosaggio, volumi molto alti da iniettare o a dover sprecare del farmaco».
Lo studio FRONTIER3
Lo studio FRONTIER3 (NCT05306418) è un trial multicentrico internazionale, a singolo braccio, in aperto, nel quale si è valutato Mim8 in un programma di profilassi (trattamento regolare per prevenire sanguinamenti prolungati e spontanei) in bambini con emofilia A, con e senza inibitori.
Lo studio è stato condotto su 70 bambini di età compresa tra 1 e 11 anni che nella prima parte dello studio hanno ricevuto il farmaco per via sottocutanea una volta alla settimana per 26 settimane (circa 6 mesi). Nella seconda parte dello studio, ai partecipanti è stata poi offerta la possibilità di continuare a ricevere iniezioni settimanali o di passare alle iniezioni mensili per altri 6 mesi.
L’obiettivo principale dello studio era valutare la sicurezza della terapia, mentre erano endpoint secondari il numero dei sanguinamenti, il consumo di fattori per episodio di sanguinamento trattato (numero di iniezioni), la comparsa di anticorpi anti-Mim8, le reazioni nel sito di iniezione e la concentrazione palasamatica di Mim8.
Nell’analisi ad interim presentata al congresso, sono stati riportati i risultati di efficacia e tollerabilità ottenuti al termine della prima parte dello studio e sono stati inclusi anche alcuni dati preliminari della seconda parte.
80% dei bambini con inibitori
Gli autori hanno stratificato i bambini in due gruppi in base alla fascia di età: 1-5 anni e 6-11 anni. L’età mediana al basale era pari a 3 anni (range: 1-5) nel primo gruppo, 8,5 anni (range: 8-11) nel secondo e 5 anni (range: 1-11) complessivamente.
Globalmente, l’85,7% dei pazienti aveva un’emofilia di grado severo (l’88,9% nel gruppo dei bambini più piccoli e l’82,4% in quello dei bambini più grandi).
Nel trial sono stati arruolati in totale 14 bambini con inibitori (20%), equamente distribuiti nei due gruppi di età.
Inoltre, nessuno dei partecipanti aveva effettuato in precedenza la profilassi con emicizumab, sebbene fosse consentita dal protocollo.
Riduzione dei tassi di sanguinamento nella prima parte dello studio
Durante la prima parte dello studio, il tasso di sanguinamento annualizzato (ABR, il numero di sanguinamenti che si verificano in un anno) medio stimato per i sanguinamenti che richiedono un trattamento è risultato pari a 0,53 e l’ABR mediano è risultato pari a 0.
Inoltre, in circa tre quarti dei bambini (74,3%), compresi tutti i 14 con inibitori, non si sono verificati sanguinamenti che richiedevano un trattamento.
Osservazione importante, tra i 36 bambini che erano stati trattati con altre terapie profilattiche durante un periodo di run-in di 6 mesi prima dell’inizio dello studio, l’ABR medio stimato per i sanguinamenti che richiedono un trattamento è risultato ridotto del 63,6% a seguito del trattamento con Mim8 rispetto alla profilassi precedente: 0,94 (IQR 0,56-1,57) dopo la profilassi con Mim8 contro 2,58 (IQR 1,71-3,88).
Inoltre, il trattamento è risultato ugualmente efficace nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni e in quelli di età compresa tra 6 e 11 anni.
Tasso di sanguinamenti basso anche in chi passa alla somministrazione mensile
Dopo aver completato le 26 settimane iniziali dello studio, il 45% dei partecipanti ha scelto di passare alla somministrazione di Mim8 una volta al mese, mentre il restante 55% è rimasto al dosaggio settimanale.
I primi risultati della seconda parte dello studio hanno evidenziato in generale che i tassi di sanguinamento sono rimasti bassi anche tra coloro che sono passati alla somministrazione mensile.
Inoltre, non sono stati riportati sanguinamenti trattati tra i partecipanti con inibitori.
Possibile ridurre il carico del trattamento con Mim8
Sono stati inoltre presentati i dati sugli esiti riferiti dai pazienti e dai caregiver della prima parte dello studio, che tendevano a indicare che Mim8 una volta alla settimana potrebbe ridurre il carico del trattamento rispetto alla terapia precedente e migliorare la capacità funzionale e la qualità di vita.
Secondo quanto riferito da Novo Nordisk, quasi tutti i caregiver (il 98%) hanno dichiarato di preferire Mim8 ai trattamenti precedenti e il 73% ha affermato di preferirlo “molto fortemente”.
Trattamento ben tollerato
Sul fronte della sicurezza, che era l’obiettivo primario del trial, Mahlangu ha riferito che il trattamento è stato ben tollerato e non sono state riscontrate problematiche clinicamente rilevanti al riguardo.
Non sè stato registrato nessun evento tromboembolico né microangiopatie trombotiche. Inoltre, nessun bambino ha sviluppato reazioni di ipersensibilità.
La maggior parte delle reazioni nel sito di iniezione sono state transitorie, di intensità lieve e tutte si sono state risolte.
Gli autori non hanno trovato nessun riscontro clinicamente rilevante nelle valutazioni di laboratorio, compresi i parametri di coagulazione. Ma, soprattutto, non hanno trovato evidenze cliniche di anticorpi neutralizzanti il Mim8.
Le prospettive future
Mim8 attualmente è un farmaco sperimentale e non è approvato dalle autorità regolatorie o disponibile in nessun Paese del mondo.
Novo Nordisk intende presentare la domanda di approvazione quest’anno sulla base dei risultati positivi degli studi FRONTIER2 e FRONTIER3.
Questi due trial fanno parte di un programma più ampio di sviluppo del farmaco, il programma FRONTIER, che comprende anche lo studio FRONTIER 4 (NCT05685238), un trial di estensione, in aperto, nel quale i pazienti che hanno completato gli studi precedenti possono continuare il trattamento con Mim8 a lungo termine, e lo studio FRONTIER 5 (NCT05878938), in cui si è valutata la sicurezza del passaggio dal trattamento con emicizumab a quello con Mim8.
Ulteriori dati degli studi del programma FRONTIER, ha fatto sapere Novo Nordisk, saranno presentati nei prossimi congressi del settore.
Bibliografia
J. Mahlangu, et al. FRONTIER3: Safety and efficacy of Mim8 prophylaxis in paediatric patients with haemophilia A. EAHAD 2025; abstract =R01