TAK-071, un modulatore allosterico positivo del recettore muscarinico dell’acetilcolina M1, ha portato a miglioramenti cognitivi nei pazienti affetti da malattia di Parkinson
Uno studio di fase 2, randomizzato, controllato con placebo e a disegno crossover (NCT04334317) – inizialmente presentato al Congresso Internazionale sui Disturbi di Parkinson e del Movimento (MDS) del 2024 a Copenhagen e ora pubblicato su “JAMA Neurology” – ha rivelato che il trattamento con TAK-071, un modulatore allosterico positivo del recettore muscarinico dell’acetilcolina M1, ha portato a miglioramenti cognitivi nei pazienti affetti da malattia di Parkinson (PD).
Sebbene l’agente non abbia centrato l’obiettivo principale di migliorare l’andatura, i risultati indicano la necessità di ulteriori ricerche su popolazioni più eterogenee.
Il modulatore allosterico muscarinico TAK-071 si lega a un sito diverso rispetto al ligando naturale del recettore, modificando la conformazione del recettore stesso e potenziando l’effetto del ligando naturale.
TAK-071 è stato studiato per migliorare i deficit cognitivi associati a disfunzioni colinergiche, come quelle presenti nella malattia di Alzheimer, nella demenza con corpi di Lewy e nella schizofrenia. In particolare, TAK-071 ha dimostrato di migliorare i deficit cognitivi indotti dalla scopolamina, un antagonista non selettivo dei recettori muscarinici, con effetti collaterali ridotti sulla funzione gastrointestinale
I criteri di inclusione
La ricerca, guidata da Niraj M. Shanbhag, del Takeda Development Center Americas, Inc di Cambridge, ha coinvolto 54 pazienti con PD che avevano riportato almeno una caduta nei 12 mesi precedenti, un punteggio di valutazione cognitiva di Montreal tra 11 e 26, e che erano in trattamento stabile con farmaci antiparkinsoniani senza inibitori dell’acetilcolinesterasi.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere TAK-071 o placebo una volta al giorno per 6 settimane, seguite da un periodo di washout e 6 settimane di trattamento crossover.
Risultati positivi alla settimana 6
Al termine delle 6 settimane di trattamento, TAK-071 non ha raggiunto l’obiettivo principale di riduzione della variabilità del tempo di passo (STV) nel test di camminata di 2 minuti rispetto al placebo.
I risultati complessivi sono stati simili sia con carico cognitivo (rapporto medio geometrico 1,15; IC 95% 0,94-1,41; P =0,16) che senza carico cognitivo (rapporto medio geometrico 1,02; IC 95% 0,88-1,18; P = 0,78).
Per quanto riguarda la cognizione, un endpoint secondario, si è riscontrato un miglioramento con il trattamento TAK-071 rispetto al placebo alla settimana 6.
Gli investigatori hanno registrato una differenza media quadratica di 0,22 (IC 95% 0,05-0,38; P = 0,01) nel punteggio composito cognitivo a favore della terapia sperimentale. Basato su dati di 36 partecipanti con punteggi cognitivi compositi disponibili da entrambi i periodi, la differenza media è stata di 0,29 (DS 0,53) e la dimensione dell’effetto standardizzata era di 0,54.
Il profilo di sicurezza
In termini di sicurezza, eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) si sono verificati nel 37% dei partecipanti trattati con placebo (18 su 49) e nel 36% dei partecipanti trattati con TAK-071 (19 su 53).
Sono stati segnalati tre TEAE gravi, tutti definiti dal protocollo come correlati al COVID-19 —due durante il trattamento con TAK-071 e uno durante il trattamento con placebo — e sono stati considerati non correlati al farmaco in studio, risolvendosi entro la fine dello studio. Non si sono verificati decessi.
I TEAE hanno portato all’interruzione del trattamento in un partecipante di ciascun gruppo, mentre quattro partecipanti (8%) trattati con TAK-071 hanno interrotto il trattamento a causa di TEAE, tra cui palpitazioni, astenia, vertigini, disturbi dell’andatura, spasmi muscolari, insonnia, sudorazione notturna, caduta, fenomeno on-off, tremore e ansia. Non sono stati segnalati ulteriori TEAE correlati al tremore.
Possibile indicazione per forme iniziali di demenza
Sugli endpoint esplorativi, gli investigatori non hanno osservato differenze statisticamente significative per il dominio della memoria o per i singoli test all’interno del dominio della memoria. Dopo 6 settimane, il trattamento con l’agente sperimentale non è stato associato a un diverso tasso di cadute o quasi-cadute rispetto al placebo, misurato dal diario delle cadute.
Gli autori dello studio hanno scritto: «Si stima che TAK-071 migliori il controllo attentivo dell’andatura principalmente attraverso l’aumento della neurotrasmissione dell’acetilcolina nella neocorteccia, dove i recettori M1 sono ampiamente distribuiti».
«La segnalazione colinergica in altre regioni, come il complesso peduncolo pontino nucleare-talamico, è stata associata a vari aspetti dell’andatura e dell’equilibrio nel PD. È possibile che avere come bersaglio i sottotipi di recettori dell’acetilcolina più predominanti in queste regioni — come i recettori nicotinici α4β2 — possa risultare benefico per le cadute nel PD» hanno aggiunto.
Inoltre, hanno affermato che «le cadute sono multifattoriali ed è possibile che solo una parte della varianza nel rischio di caduta nel PD sia dovuta alla disfunzione colinergica, e il nostro studio non era abbastanza grande per rilevarla. Un ampio studio multicentrico in corso su rivastigmina nei partecipanti con PD e rischio di cadute potrebbe fornire informazioni preziose su questi aspetti».
Infine, Shanbhag e colleghi hanno scritto: «Attualmente, solo gli inibitori dell’acetilcolinesterasi (AChEI) sono approvati per il trattamento della demenza da malattia di Parkinson (PDD) da lieve a moderata, e diversi studi non hanno mostrato benefici nei pazienti con PD-MCI, per i quali non esistono terapie farmacologiche approvate».
«Nel nostro studio», hanno sottolineato, «TAK-071 ha dimostrato efficacia in una popolazione in cui più del 90% dei partecipanti aveva PD-MCI. Dato il suo meccanismo d’azione e la crescente comprensione del continuum del deterioramento cognitivo nel PD, TAK-071 potrebbe avere effetti benefici nei pazienti con PD-MCI e PDD precoce, così come in altre condizioni in cui la perdita colinergica contribuisce probabilmente ai deficit cognitivi, come la malattia di Alzheimer e la schizofrenia».
Bibliografia:
Shanbhag NM, Padmanabhan JL, Zhang Z, et al. An Acetylcholine M1 Receptor-Positive Allosteric Modulator (TAK-071) in Parkinson Disease With Cognitive Impairment: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2025 Feb 1;82(2):152-159. doi: 10.1001/jamaneurol.2024.4519. leggi