Terapia endocrina del carcinoma mammario: elacestrant efficace indipendentemente dalla frazione allelica mutata
Il carcinoma mammario avanzato o metastatico positivo per il recettore degli estrogeni (ER+) e negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2-) rappresenta una delle principali sfide cliniche in oncologia. Tra le strategie terapeutiche disponibili, la terapia endocrina riveste un ruolo fondamentale, specialmente nei pazienti con mutazioni del gene ESR1, le quali conferiscono resistenza agli inibitori dell’aromatasi e limitano l’efficacia delle terapie standard.
In questo contesto, elacestrant si è distinto come il primo degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) disponibile per via orale, offrendo un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alle terapie endocrine standard.
Alla 42a Conferenza annuale sul cancro al seno di Miami è stata presentata un’analisi di sottogruppo post hoc dello studio di fase 3 EMERALD (NCT03778931) che dimostra come il farmaco abbia prolungato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla terapia standard (SOC) con un inibitore dell’aromatasi o fulvestrant in pazienti pretrattate, positive al recettore degli estrogeni (ER), HER2-negativo, in fase avanzata o metastatica, indipendentemente dal livello di frazione allelica variante ESR1 (VAF).
Mutazioni del gene RESR1 e frazione allelica
Le mutazioni del gene ESR1, che codifica per il recettore ormonale degli estrogeni, sono particolarmente rilevanti nel carcinoma mammario metastatico ER+ e HER2-. Queste mutazioni possono influenzare la risposta alla terapia endocrina, rendendo il tumore più difficile da trattare.
Il livello di frazione allelica (AF) delle varianti ESR1 è un parametro importante per valutare la presenza e l’impatto di queste mutazioni. L’AF rappresenta la proporzione di alleli mutati rispetto al totale degli alleli presenti nel campione analizzato. Un livello elevato di AF indica una maggiore presenza della mutazione, il che può avere implicazioni cliniche significative
Il trial EMERALD e l’efficacia di elacestrant
Lo studio clinico di fase III EMERALD (NCT03778931) ha valutato l’efficacia e la sicurezza di elacestrant rispetto alla terapia endocrina standard (inibitori dell’aromatasi o fulvestrant) in pazienti con carcinoma mammario avanzato ER+/HER2- pretrattate con terapia endocrina e inibitori di CDK4/6.
L’analisi presentata al congresso di Miami ha evidenziato come elacestrant prolunghi la PFS indipendentemente dalla frazione allelica variante (VAF) della mutazione ESR1. In particolare, nei pazienti con VAF elevata, la PFS mediana con elacestrant è stata di 9,13 mesi rispetto a 1,91 mesi con la terapia standard (HR 0,364; IC 95%, 0,185-0,690). Nei pazienti con VAF bassa, la PFS è risultata di 8,61 mesi con elacestrant contro 1,87 mesi con la terapia standard (HR 0,509; IC 95%, 0,259-0,990). Inoltre, l’efficacia di elacestrant si è dimostrata omogenea tra le diverse varianti della mutazione ESR1, tra cui D538G, Y537S e Y537N, responsabili di circa il 90% delle mutazioni ESR1 osservate nel carcinoma mammario metastatico.
Meccanismo d’azione e vantaggi di elacestrant
Elacestrant è un SERD che agisce legandosi al recettore degli estrogeni e promuovendone la degradazione, impedendo così la proliferazione delle cellule tumorali ER-dipendenti. A differenza del fulvestrant, che richiede somministrazione intramuscolare, elacestrant viene assunto per via orale, migliorando l’aderenza terapeutica e la qualità di vita delle pazienti. Inoltre, il farmaco ha dimostrato un profilo di sicurezza gestibile, con eventi avversi principalmente di grado lieve o moderato, tra cui nausea e affaticamento.
Prospettive future nella terapia del carcinoma mammario
L’introduzione di elacestrant rappresenta un significativo passo avanti nel trattamento del carcinoma mammario metastatico ER+/HER2-, specialmente per le pazienti con mutazioni ESR1. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per valutare l’efficacia del farmaco in combinazione con altre terapie mirate, come gli inibitori di PI3K e AKT, e per comprendere meglio i meccanismi di resistenza emergenti. L’ottimizzazione delle strategie terapeutiche basate su biomarcatori potrebbe migliorare ulteriormente la personalizzazione del trattamento e i risultati clinici per le pazienti affette da questa patologia.
Bibliografia
Bardia A, Cortés J, Clement-Bidard F, et al. Elacestrant vs SOC in ER+, HER2- advanced or metastatic breast cancer (mBC) with ESR1-mutated tumors: ESR1 allelic frequencies and clinical activity from the phase 3 EMERALD trial. Presentato al 42° Miami Breast Cancer Conference, 6-9 marzo 2025, Miami, Florida. Poster 27.
Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III EMERALD trial. J Clin Oncol. 2022;40(28):3246-3256. doi:10.1200/JCO.22.00338
Bardia A, Cortés J, Clement-Bidard F, et al. Elacestrant in ER+, HER2- metastatic breast cancer with ESR1-mutated tumors: subgroup analyses from the phase III EMERALD trial by prior duration of endocrine therapy plus CDK4/6 inhibitor and in clinical subgroups. Clin Cancer Res. 2024;30(19):4299-4309. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-1073