Regeneron ha sviluppato DB-OTO, una terapia genica progettata per ripristinare la funzione uditiva in pazienti con sordità otoferlina-correlata
La sordità correlata alla mutazione del gene otoferlina è una rara forma di sordità congenita che colpisce tra le 10 e le 20mila persone negli Stati Uniti. Il gene mutato compromette la capacità delle cellule ciliate interne dell’orecchio di trasmettere segnali sonori al cervello, pur lasciando intatta la struttura dell’orecchio.
In risposta a questa necessità clinica non soddisfatta, Regeneron ha sviluppato DB-OTO, una terapia genica progettata per ripristinare la funzione uditiva in pazienti con sordità otoferlina-correlata.
DB-OTO utilizza una molecola di cDNA che codifica la sequenza proteica normale dell’otoferlina. Una volta somministrata, questa molecola forma un episoma nelle cellule ciliate interne, agendo come una “fabbrica proteica” che produce l’otoferlina funzionale necessaria per la trasmissione del segnale uditivo. Un aspetto cruciale del trattamento è che le cellule ciliate interne non si replicano: essendo presenti in numero fisso fin dalla nascita, la terapia non necessita di ripetute somministrazioni.
Il farmaco è stato somministrato utilizzando tecniche simili a quelle impiegate per l’installazione di impianti cocleari, rendendo la procedura accessibile ai clinici esperti in otologia.
Risultati clinici incoraggianti: lo studio CHORD
I risultati della fase I/II dello studio CHORD, presentati al 48° Annual MidWinter Meeting dell’Association for Research in Otolaryngology (ARO), hanno confermato il potenziale terapeutico di DB-OTO. Dodici bambini affetti da sordità profonda correlata alla mutazione dell’otoferlina sono stati trattati, di cui dieci hanno mostrato un recupero parziale dell’udito.
Prima del trattamento, questi pazienti percepivano suoni solo a intensità comprese tra 100 e 120 decibel. Dopo 12 settimane dalla somministrazione, tutti hanno evidenziato miglioramenti uditivi. Tra i cinque pazienti valutati dopo 24 settimane, tre erano in grado di percepire suoni fino a 40 decibel, un risultato significativo per bambini che prima del trattamento vivevano in un silenzio assoluto.
Il trattamento si è dimostrato sicuro: nessuno dei dodici pazienti ha manifestato eventi avversi correlati alla terapia. Regeneron ha diffuso immagini toccanti di bambini che rispondono per la prima volta a stimoli sonori, come il richiamo del proprio nome o il rumore dell’acqua durante la doccia, momenti che testimoniano l’impatto concreto della terapia sulla vita quotidiana.
Un caso emblematico è quello di un adolescente che, pur utilizzando un impianto cocleare, ha percepito per la prima volta il rumore dell’acqua mentre faceva la doccia senza l’ausilio del dispositivo, un’esperienza completamente nuova per lui.
DB-OTO e il panorama delle terapie geniche per la sordità
La terapia genica DB-OTO rappresenta uno dei più promettenti sviluppi nel campo delle malattie rare legate alla sordità genetica. Il suo meccanismo d’azione preciso e la sua capacità di agire su una causa monogenica di sordità rendono DB-OTO un modello per future applicazioni.
Il campo della terapia genica applicata alla sordità è in rapida espansione. Regeneron non è l’unica azienda a puntare sull’otoferlina come target terapeutico. Eli Lilly, attraverso l’acquisizione di Akuous Inc. nel 2022 per 487 milioni di dollari, sta sviluppando una terapia simile. Anche Sensorion, con sede in Francia, ha annunciato risultati positivi nella fase I/II della propria terapia genica per la sordità correlata all’otoferlina. In Cina, Refreshgene Therapeutics ha riportato nel 2023 il successo di una propria terapia genica nello stesso ambito.
Regeneron ha inoltre dichiarato di essere al lavoro su nuove terapie geniche per altre forme di sordità genetica, come la perdita uditiva legata alla mutazione del gene GJB2, che colpisce circa 1.400 bambini negli Stati Uniti ogni anno.
Prospettive future e potenzialità della terapia genica uditiva
Gli esperti considerano la sordità otoferlina-correlata il candidato ideale per le prime applicazioni della terapia genica uditiva, grazie al fatto che la mutazione non compromette l’architettura dell’orecchio interno. Tuttavia, il potenziale della terapia genica va oltre questa specifica patologia.
Jeffrey Holt, ricercatore di otorinolaringoiatria presso la Harvard Medical School, ha sottolineato che le mutazioni nel gene TMC1 e nella proteina stereocilina rappresentano i prossimi potenziali bersagli terapeutici. La mutazione di TMC1 ha una prevalenza simile a quella dell’otoferlina, mentre la mutazione della stereocilina è responsabile di circa 120.000 casi di sordità negli Stati Uniti.
Il successo della terapia DB-OTO alimenta la speranza che, in futuro, molte altre forme di sordità genetica possano essere trattate attraverso approcci di terapia genica, ampliando le opzioni terapeutiche per migliaia di pazienti che oggi vivono in condizioni di ipoacusia o sordità profonda.