Nei pazienti anziani affetti da diabete di tipo 2 il trattamento con GLP-1 agonisti ha mostrato un rischio di depressione inferiore rispetto agli utilizzatori di DPP-4 inibitori
Nei pazienti anziani affetti da diabete di tipo 2 il trattamento con GLP-1 agonisti ha mostrato un rischio di depressione inferiore rispetto agli utilizzatori di DPP-4 inibitori e sovrapponibile a chi fa uso di farmaci SGLT2, secondo quanto rilevato da uno studio di emulazione target pubblicato sulla rivista Annals of Internal Medicine.
Diversi resoconti di ideazione suicidaria tra gli utilizzatori di GLP-1 agonisti hanno spinto la FDA a esaminare questi agenti per il diabete e la gestione del peso all’inizio del 2024. La valutazione ha portato l’agenzia ad affermare che questa classe di farmaci probabilmente non causava pensieri o azioni suicidarie, tuttavia le preoccupazioni in merito hanno portato a nuove ricerche che hanno prodotto risultati contrastanti.
Uno studio di emulazione target
Questa nuovo studio ha incluso i dati delle richieste amministrative Medicare da gennaio 2014 a dicembre 2020 su adulti di almeno 66 anni di età con diabete di tipo 2. I soggetti che stavano iniziando il trattamento con un GLP-1 agonista sono stati abbinati in rapporto 1:1 in base al punteggio di propensione a quanti hanno iniziato una terapia con SGLT2 o DPP-4 inibitori.
Nella coorte abbinata agli utilizzatori di SGLT2 inibitori, l’età media dei pazienti era 72,9 anni, il 43,8% erano donne, il 75,2% erano bianchi, il 30,7% usava insulina al basale e il 33,4% era obeso. Nel gruppo abbinato agli utilizzatori di DPP-4 inibitori, l’età media era 73,3 anni, il 46,6% erano donne, il 73,9% erano bianchi, il 31,8% usava insulina al basale e il 33,5% era obeso.
Minor rischio di depressione con GLP-1 agonisti vs DPP-4 inibitori
Tra 13.711 coppie abbinate, gli utilizzatori di GLP-1 agonisti avevano un rischio di depressione del 10% inferiore rispetto a quanti assumevano DPP-4 inibitori (HR 0,90), per un’incidenza rispettivamente di 51,39 contro 57,17 per 1.000 anni-persona in un follow-up di 2 anni.
Invece, tra 14.665 coppie abbinate di utilizzatori di GLP-1 agonisti e SGLT2 inibitori, il rischio di depressione era comparabile (HR 1,07), con un’incidenza rispettivamente di 49,02 contro 45,54 per 1.000 anni-persona.
Le differenze di rischio stimate a 0,5 e 2 anni tra gli utilizzatori di GLP-1 agonisti e SGLT2 inibitori erano rispettivamente dello 0,30% e dello 0,40%. I rapporti di rischio a sei mesi e a due anni per la depressione non erano significativamente diversi tra i gruppi.
Quando gli utilizzatori di GLP-1 agonisti sono stati confrontati con gli utilizzatori di DPP-4 inibitori, le differenze di rischio stimate a 0,5 e 2 anni erano rispettivamente del -0,65% e del -0,82%. I rapporti di rischio erano inferiori per chi faceva uso di GLP-1 agonisti (0,79 per 0,5 anni e 0,90 per 2 anni).
Un’analisi di sottogruppo stratificata per età, sesso, razza ed etnia, obesità, uso di insulina o struttura molecolare dell’agente GLP-1 (semaglutide, liraglutide, dulaglutide o exenatide) non ha identificato evidenze di interazione significativa. Tuttavia è emersa un’associazione inversa tra la durata del trattamento e il rischio di depressione. Quando i pazienti assumevano un GLP-1 agonista per almeno 1 anno, il rischio di depressione era inferiore del 30% rispetto agli utilizzatori di DPP-4 inibitori (HR 0,70) e vi era una tendenza verso un rischio inferiore di depressione rispetto agli utilizzatori di SGLT2 inibitori (HR 0,84).
«In questo studio di emulazione target l’incidenza della diagnosi di depressione è stata complessivamente molto bassa» hanno scritto gli autori guidati da Jingchuan Guo della University of Florida College of Pharmacy di Gainesville. «Una piacevole scoperta, dal momento che la depressione si verifica due o tre volte più frequentemente nelle persone con diabete di tipo 2. «Gli interventi volti a ridurre il rischio di depressione nella popolazione con diabete di tipo 2 hanno un’importanza cruciale, in particolare tra gli anziani, che sono colpiti in modo sproporzionato da entrambe le condizioni».
Gli autori hanno sottolineato che, anche se non sono state rilevate differenze tra GLP-1 agonisti e SGLT2 inibitori in termini di rischio di depressione, questo non esclude la possibilità che le due classi di farmaci offrano benefici simili per la riduzione del rischio di depressione. Entrambe migliorano il controllo glicemico, riducono il peso e offrono benefici cardiorenali, il che può contribuire a un migliore benessere generale e a minori sintomi depressivi.
«Questa scoperta dovrebbe essere interpretata con cautela» hanno scritto. «Ad esempio, i pazienti che hanno aderito a lungo termine alla terapia con GLP-1 agonisti hanno più probabilità di adottare comportamenti più salutari che riducono il rischio di depressione».
Il follow-up relativamente breve potrebbe non aver catturato in modo esaustivo gli effetti a lungo termine dei GLP-1 agonisti sul rischio di depressione, pertanto sono giustificati ulteriori studi a lungo termine. Inoltre i risultati dello studio non sono generalizzabili ai pazienti più giovani o a quelli non affetti da diabete.
Referenze
Tang H et al. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Risk for Suicidal Ideation and Behaviors in U.S. Older Adults With Type 2 Diabetes : A Target Trial Emulation Study. Ann Intern Med. 2024 Aug;177(8):1004-1015.