HIV: dati positivi per lenacapavir con due anticorpi ampiamente neutralizzanti (bnAbs), teropavimab e zinlirvimab
Le recenti evidenze presentate al Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) 2025 di San Francisco suggeriscono che la combinazione di lenacapavir con due anticorpi ampiamente neutralizzanti (bnAbs), teropavimab e zinlirvimab, potrebbe costituire un’opzione terapeutica long-acting per il trattamento dell’HIV. I dati finora disponibili indicano che questa associazione garantisce una soppressione virale efficace con una somministrazione semestrale, rappresentando un potenziale cambiamento di paradigma nella gestione dell’infezione da HIV.
Lenacapavir è un inibitore del caspide virale, il primo della sua classe approvato, che agisce bloccando la formazione e il trasporto del capsomero, interferendo con il ciclo replicativo del virus. Gli anticorpi bnAbs, invece, colpiscono regioni conservate dell’involucro virale, impedendo l’ingresso dell’HIV nelle cellule. Teropavimab deriva dall’anticorpo 3BNC117 e si lega al sito di attacco del CD4, mentre zinlirvimab è basato sull’anticorpo 10-1074 e interagisce con il loop V3 della gp120 virale. Questi due anticorpi sono stati modificati per prolungarne l’emivita, consentendo una somministrazione meno frequente.
I dati della sperimentazione clinica: efficacia e sicurezza
I primi risultati derivano da uno studio di fase I (NCT04811040) che ha coinvolto pazienti con elevata suscettibilità ai bnAbs, dimostrando la capacità della combinazione lenacapavir + teropavimab + zinlirvimab (LTZ) di mantenere la soppressione virale per sei mesi. Successivi approfondimenti presentati a CROI 2024 e all’HIV Drug Therapy Glasgow Meeting hanno evidenziato che l’efficacia del trattamento dipende dalla sensibilità virale agli anticorpi, sottolineando l’importanza di uno screening preliminare.
Lo studio di fase II (NCT05729568) ha poi coinvolto 80 partecipanti con una carica virale soppressa (<50 copie/mL) da almeno un anno e un conteggio di CD4+ superiore a 200. Dopo lo screening di sensibilità agli anticorpi, i pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: 53 hanno ricevuto il trattamento LTZ e 27 hanno proseguito con la terapia orale standard. Il protocollo prevedeva una dose di carico orale di lenacapavir nei primi due giorni, seguita da iniezioni sottocutanee (927 mg ogni sei mesi) e infusioni endovenose dei due bnAbs (2550 mg ciascuno ogni sei mesi).
A 26 settimane, la percentuale di pazienti con carica virale non rilevabile è risultata simile nei due gruppi: 96% in entrambi i bracci di trattamento. L’aumento medio dei CD4+ è stato di +23 cellule/μL nel gruppo LTZ e +69 cellule/μL nei pazienti rimasti sulla terapia orale. Solo un paziente nel gruppo LTZ ha sperimentato un fallimento virologico, probabilmente a causa di una concentrazione subottimale di lenacapavir con comparsa della mutazione Q67H, associata a resistenza.
Sicurezza e tollerabilità: un profilo favorevole
Il regime LTZ è stato generalmente ben tollerato. Non si sono registrate reazioni avverse gravi correlate ai farmaci in studio né interruzioni del trattamento dovute a effetti collaterali. Le reazioni più comuni sono state lievi reazioni nel sito di iniezione di lenacapavir, con la formazione di noduli sottocutanei nel 40% dei casi, attribuiti alla creazione di un ‘deposito’ del farmaco nel tessuto sottocutaneo. Dolore e infiammazione nel sito di iniezione sono stati meno frequenti e di entità lieve. Non si sono osservate reazioni all’infusione degli anticorpi bnAbs. Solo un paziente del gruppo di controllo ha interrotto lo studio a causa di un evento avverso grave non correlato ai farmaci in studio (tumore pancreatico metastatico).
Questi dati suggeriscono che il regime LTZ ha un profilo di sicurezza comparabile alle terapie orali giornaliere, con il vantaggio di ridurre significativamente la frequenza delle somministrazioni.
Verso una terapia sempre più sostenibile
Il regime LTZ rappresenta la terapia completa long-acting più avanzata attualmente in sviluppo. La possibilità di una somministrazione ogni sei mesi potrebbe migliorare l’aderenza terapeutica, riducendo il peso del trattamento per i pazienti con HIV. Proprio per questo motivo, la Fda ha concesso la designazione di Breakthrough Therapy a questa combinazione, accelerandone lo sviluppo clinico.
L’estensione dello studio fino a 52 settimane fornirà dati più robusti sulla durata dell’efficacia e la prevenzione della resistenza virale. In futuro, la selezione dei pazienti in base alla suscettibilità ai bnAbs potrebbe ottimizzare ulteriormente l’impiego di questa terapia, aprendo la strada a nuove strategie di personalizzazione del trattamento per le persone con HIV.
Bibliografia
Ogbuagu O et al. Efficacy and safety of lenacapavir, teropavimab, and zinlirvimab: phase II week 26 primary outcome. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, abstract 151, 2025
US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04811040.
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US National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05729568.
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The Lancet HIV. Long-acting therapies for HIV: current perspectives.
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