Admilparant ha ridotto il declino della percentuale predetta della capacità vitale forzata (ppFVC) nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica
L’assunzione per 26 settimane di admilparant, un antagonista orale del recettore 1 dell’acido lisofosfatidico, ha ridotto il declino della percentuale predetta della capacità vitale forzata (ppFVC) nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e fibrosi polmonare progressiva (PPF). Queste le conclusioni di uno studio di fase 2 recentemente pubblicato sulla rivista American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.
Razionale d’impiego di admilparant nelle fibrosi polmonari
Admilparant è un antagonista del recettore 1 dell’acido lisofosfatidico (LPA1). Precedentemente noto con la sigla BMS-986278 e sviluppato da Bristol Myers Squibb, admilparant ha ottenuto nel 2023 la designazione di terapia innovativa dalla FDA per il trattamento della fibrosi polmonare progressiva.
Per comprendere il suo meccanismo d’azione, bisogna considerare il ruolo dell’acido lisofosfatidico (LPA) nella fibrosi polmonare. L’acido lisofosfatidico (LPA) è un lipide bioattivo coinvolto in numerosi processi cellulari, tra cui la proliferazione e migrazione cellulare, l’infiammazione e la fibrosi.
LPA esercita i suoi effetti legandosi a specifici recettori (LPA1-LPA6). Il recettore LPA1 è particolarmente importante nella fibrosi polmonare, perché promuove l’attivazione e la migrazione dei fibroblasti, aumenta la permeabilità vascolare e la fuoriuscita di liquidi, contribuendo al danno polmonare e stimola la produzione di collagene e matrice extracellulare, favorendo la fibrosi.
Admilparant, bloccando selettivamente il recettore LPA1: 1) riduce la migrazione e attivazione dei fibroblasti, limitando la formazione di tessuto cicatriziale nei polmoni; 2) diminuisce l’infiammazione e la permeabilità vascolare, proteggendo il tessuto polmonare dal danno progressivo; 3) rallenta la perdita della funzione polmonare.
Alla luce di quanto detto, admilparant funziona con un meccanismo differente da quello dei farmaci antifibrotici attuali, in quanto nintedanib è un inibitore di diverse tirosin-chinasi coinvolte nella crescita dei fibroblasti, mentre pirfenidone ha effetti antifibrotici e antinfiammatori attraverso la regolazione di fattori di crescita.
Admilparant, invece, agisce a monte, bloccando un meccanismo chiave nella segnalazione fibrotica, offrendo un potenziale nuovo approccio terapeutico alternativo a quelli già esistenti.
Disegno dello studio
Lo studio di fase 2, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, si è proposto di valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento vs. placebo, coinvolgendo due gruppi di pazienti, affetti da IPF (n=276) o da PPF (n=123).
Nello specifico, i pazienti con IPF sono stati randomizzati ad uno dei tre trattamenti seguenti:
– Admilparant 30 mg bis die (91 pazienti con età media pari a 69,5 anni)
– Admilparant 60 mg bis die (93 pazienti con età media pari a 68,8 anni)
– Placebo (92 pazienti con età media pari a 69 anni)
In modo analogo, i pazienti con PPF sono stati randomizzati a trattamento con:
– Admilparant 30 mg bis die (40 pazienti con età media pari a 71,4 anni)
– Admilparant 60 mg bis die (42 pazienti con età media pari a 67,9 anni)
– Placebo (41 pazienti con età media pari a 68,8 anni)
Risultati principali
Nei pazienti con IPF, il gruppo trattato con 60 mg di admilparant ha mostrato una riduzione minore della ppFVC rispetto al gruppo placebo dopo 26 settimane (-1,2% vs. -2,7%, con una differenza di trattamento pari all’ 1,4%). Tuttavia, l’effetto non è stato osservato nel gruppo 30 mg, che ha mostrato una riduzione del ppFVC simile al placebo (-2,8% vs. -2,7%).
Nei pazienti con PPF, la riduzione del ppFVC è stata inferiore nei gruppi trattati con admilparant rispetto al placebo (placebo: -4,3%, 30 mg: -2,9%, 60 mg: -1,1%), con una differenza di trattamento del 3,2% tra il gruppo 60 mg e il gruppo placebo.
Il trattamento con admilparant 60 mg è risultato generalmente ben tollerato, con un numero inferiore di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi rispetto al placebo.
Passando alla descrizione degli effetti collaterali principali, dallo studio è emerso che la diarrea è risultato essere l’evento avverso più comune. Inoltre, si sono registrati cali transitori della pressione sanguigna nei pazienti trattati con admilparant.
Sempre sul fronte della safety, nella coorte di pazienti con IPF, il tasso di eventi avversi è stato più elevato nel gruppo placebo (80,4%), seguito dai gruppi trattati con admilparant (30 mg: 75,8%, 60 mg: 74,2%).
Nella coorte di pazienti con PPF, il tasso più elevato di eventi avversi è stato registrato nel gruppo 30 mg (82,5%), seguito dal placebo (78%) e dal gruppo 60 mg (66,7%).
Sono stati segnalati nove decessi legati agli eventi avversi nel gruppo IPF (due nel gruppo placebo, tre nel gruppo trattato con admilparant 30 mg e quattro nel gruppo trattato con admilparant 60 mg). Nessun decesso è stato riportato nei gruppi di pazienti con PPF trattati con admilparant, mentre tre pazienti nel gruppo placebo sono deceduti.
Riassumendo
In conclusione, i risultati di questo studio suggeriscono che admilparant potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica per rallentare la progressione della fibrosi polmonare idiopatica e progressiva. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per comprendere perché la dose da 30 mg abbia avuto effetto nella coorte PPF ma non in quella IPF.
Alla luce di questi dati, i ricercatori hanno sottolineato la necessità di proseguire il programma di sviluppo clinico del farmaco con i trial di fase 3 per confermare l’efficacia e la sicurezza di admilparant nel trattamento di questi pazienti.
NC
Bibliografia
Corte TJ, et al. Efficacy and Safety of Admilparant, an LPA1 Antagonist, in Pulmonary Fibrosis: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2025;doi:10.1164/rccm.202405-0977OC.
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