Spondiloartrite assiale all’esordio o malattia conclamata: upadacitinib mostra efficacia simile in entrambi i gruppi di pazienti
Un’analisi post-hoc degli studi SELECT-AXIS 1 e 2, pubblicata su RMD Open, ha evidenziato che il trattamento con upadacitinib porta a un miglioramento significativo nei pazienti con spondiloartrite assiale (axSpA), indipendentemente dalla durata della malattia. I dati raccolti fino alla 14ª settimana mostrano una chiara tendenza verso outcome clinici migliori. In particolare, i pazienti con sintomi da meno di due anni, secondo la definizione ASAS di axSpA precoce, hanno ottenuto risultati comparabili nel breve termine rispetto a coloro con malattia più avanzata. Questo suggerisce che upadacitinib potrebbe essere un’opzione terapeutica efficace per una vasta gamma di pazienti, offrendo nuove prospettive per il trattamento della patologia.
Razionale e obiettivi dell’analisi
Alcuni studi hanno ipotizzato che Il trattamento precoce con terapie “a target” potrebbe rallentare o prevenire i danni strutturali associati alla spondiloartrite assiale (axSpA), migliorando così gli outcome a lungo termine.
Una recente revisione sistematica della letteratura, condotta nell’ambito del progetto ASAS-SPondyloarthritis EARly definition, non ha potuto confermare con certezza i benefici del trattamento precoce nell’axSpA, evidenziando, tuttavia, un possibile effetto positivo nei pazienti con axSpA non radiografica (nr-axSpA), specialmente in quelli con sintomi di durata inferiore. La maggior parte degli studi inclusi nella revisione, però, aveva considerato una durata minima dei sintomi di 5 anni, il che indica che questi pazienti potrebbero non essere stati in una fase precoce della malattia.
Storicamente, lo studio dell’axSpA precoce è risultato complesso a causa dell’assenza di una definizione condivisa e di criteri diagnostici validati. Recentemente, l’ASAS ha stabilito una definizione di axSpA precoce basata su una durata dei sintomi ≤2 anni, migliorando l’omogeneità dei pazienti inclusi negli studi e la robustezza delle evidenze disponibili. Gli studi che selezionano pazienti con axSpA precoce secondo questa nuova definizione permetteranno di valutare se la durata dei sintomi influenzi gli esiti terapeutici con farmaci mirati. L’obiettivo è comprendere se esista una “finestra di opportunità” per un trattamento più efficace nelle fasi iniziali della malattia.
Upadacitinib, un inibitore selettivo e reversibile di JAK, ha dimostrato efficacia e un profilo di sicurezza accettabile nell’axSpA fino alla 14ª settimana, con mantenimento della risposta fino a 2 anni.
Questa analisi post-hoc ha confrontato, nei trial SELECT-AXIS 1 e 2, le caratteristiche basali e l’efficacia di upadacitinib rispetto al placebo nei pazienti con axSpA a seconda della durata dei sintomi.
Disegno dello studio
Come è noto, gli studi SELECT-AXIS 1 e 2 avevano arruolato pazienti con axSpA radiografica (r-axSpA) e axSpA non radiografica (nr-axSpA) naïve ai DMARDb (bDMARD-naïve) e con un’intolleranza o una risposta insoddisfacente alla terapia con bDMARD.
Nell’analisi post-hoc condotta, i pazienti dei 2 trial sono stati stratificati in base alla durata dei sintomi (nr-axSpA: precoce vs consolidata (≤2 vs >2 anni= definizione ASAS (Assessment of SpondyloArthritis international Society)) e più breve vs più lunga (≤5 vs >5 anni); r-axSpA: ≤5 vs >5 anni).
Gli endpoint di efficacia valutati fino alla 14a settimana comprendevano, tra gli altri, la percentuale di pazienti che ottenevano risposte al punteggio di attività della malattia della spondiloartrite assiale e all’ASAS40. Per tutti gli endpoint, l’efficacia di upadacitinib rispetto al placebo è stata valutata in base al rischio relativo (RR) e l’effetto di upadacitinib, corretto per il placebo, tra durata dei sintomi più breve e più lunga è stato valutato in base al rapporto RR.
Risultati principali
Pazienti bDMARD-naive con nr-axSpA
Dai dati relativi a questa categoria di pazienti è emerso, in primis, un miglioramento dell’ASDAS LDA a 14 settimane:
– Nei pazienti con malattia precoce (≤2 anni di sintomi), il 64,5% ha raggiunto l’ASDAS LDA con upadacitinib rispetto al 16% dei pazienti trattati con placebo (RR: 4,4)
– Nei pazienti con malattia avanzata (>2 anni di sintomi), il 37,1% ha raggiunto l’ASDAS LDA con upadacitinib rispetto al 18,9% con placebo (RR: 1,9)
– Non sono state rilevate differenze significative nei tassi di raggiungimento dell’ASDAS tra pazienti con malattia precoce e avanzata
Quanto alla durata dei sintomi e alla risposta al trattamento, non è emersa nessuna differenza significativa tra i pazienti con sintomi ≤5 anni rispetto a >5 anni in termini di miglioramento dell’ASDAS LDA, ID, CII e MI.
In questi pazienti è stato documentato anche un miglioramento dell’ASAS40 a 14 settimane:
– Nei pazienti con malattia precoce, il 61,3% ha raggiunto l’ASAS40 con upadacitinib rispetto al 16% con placebo (RR: 3,9)
– Nei pazienti con malattia avanzata, il 40,3% ha raggiunto l’ASAS40 con upadacitinib rispetto al 24% con placebo (RR: 1,7)
– Non sono state rilevate differenze significative nel raggiungimento dell’ASAS40 tra pazienti con durata dei sintomi ≤5 anni rispetto a >5 anni
Lo studio ha rilevato anche che, in questi pazienti, upadacitinib ha portato ad una riduzione maggiore del dolore lombare, della proteina C-reattiva (hsCRP) e del punteggio ASAS HI rispetto al placebo, sia nei pazienti con malattia precoce che avanzata.
L’unica differenza significativa tra pazienti con malattia precoce e avanzata è stata una maggiore riduzione della hsCRP nei pazienti con malattia precoce (-8,2; IC95%: da –14,9 a –1,6).
Dai risultati è emerso anche un miglioramento degli endpoint BASDAI50, BASFI e BASMI, in linea con gli altri endpoint valutati, nonché un miglioramento numerico maggiore rispetto al placebo delle lesioni MRI SPARCC (articolazioni sacroiliache e colonna vertebrale), sia nei pazienti con malattia all’esordio che con malattia avanzata e nessuna differenza significativa tra pazienti con durata dei sintomi ≤5 anni rispetto a >5 anni.
Pazienti bDMARD-naive con r-axSpA
Una percentuale maggiore di questi pazienti ha raggiunto a 14 settimane con upadacitinib, rispetto al placebo, gli endpoint ASDAS LDA, ASDAS CII, ASDAS MI, ASAS40 e BASDAI50.
Inoltre, pazienti con sintomi ≤5 anni non hanno mostrato un miglioramento statisticamente superiore rispetto a quelli con sintomi >5 anni nei seguenti parametri:
– ASDAS LDA (RRR: 0,8; IC95%: 0.2–3,1)
– ASDAS CII (RRR: 0,9; IC95%: 0,3–2,4)
– ASDAS MI (RRR: 1,2; IC95%: 0,1–10,8)
– ASAS40 (RRR: 0,7; IC95%: 0,3–1,7)
– BASDAI50 (RRR: 2,6; IC95%: 0,8–8,5)
Lo studio non ha rilevato nessuna differenza significativa tra i pazienti con durata dei sintomi >5 anni vs ≤5 anni relativamente al dolore lombare totale, ai livelli di hsCRP, all’indice ASAS-HI, all’indice di funzionalità BASFI e a quello di mobilità BASMI.
Inoltre, non è stato documentata l’esistenza di differenze significative in termini di miglioramento medio dei punteggi MRI SPARCC per quanto riguarda le articolazioni sacroiliache e la colonna vertebrale. Quanto osservato, inoltre, è risultato indipendente dal criterio di durata dei sintomi utilizzato (>5 anni vs ≤5 anni)
Pazienti bDMARD-IR con r-axSpA
Una percentuale maggiore di questi pazienti ha raggiunto a 14 settimane con upadacitinib, rispetto al placebo, gli endpoint ASDAS LDA, ASDAS CII, ASDAS MI, ASAS40 e BASDAI50.
Inoltre, pazienti con sintomi ≤5 anni non hanno mostrato un miglioramento statisticamente superiore rispetto a quelli con sintomi >5 anni nei seguenti parametri:
– ASDAS LDA (RRR: 0,9; IC95%: 0,4–2,5)
– ASDAS ID (RRR: 1; IC95%: 0,1–10,4)
– ASDAS CII (RRR: 0,8; IC95%: 0,4–1,4)
– ASDAS MI (RRR: 0,5; IC95%: 0,1–1,7)
– ASAS40 (RRR: 0,8; IC95%: 0,4–1,7)
– BASDAI50 (RRR: 1,4; IC95%: 0,6–3)
Lo studio non ha rilevato nessuna differenza significativa tra i pazienti con durata dei sintomi >5 anni vs ≤5 anni relativamente al dolore lombare totale, ai livelli di hsCRP, all’indice ASAS-HI, all’indice di funzionalità BASFI e a quello di mobilità BASMI.
Inoltre, non è stato documentata l’esistenza di differenze significative in termini di miglioramento medio dei punteggi MRI SPARCC per quanto riguarda le articolazioni sacroiliache e la colonna vertebrale. Quanto osservato, inoltre, è risultato indipendente dal criterio di durata dei sintomi utilizzato (>5 anni vs ≤5 anni).
Riassumendo
Nel complesso, i risultati di questa analisi post-hoc suggeriscono che i pazienti che soddisfano la definizione di valutazione della SpondyloArthritis international Society di axSpA precoce (durata dei sintomi ≤2 anni) ottengono risultati di trattamento a breve termine paragonabili a quelli con malattia conclamata (durata dei sintomi >2 anni) quando vengono trattati con upadacitinib.
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso che gli studi di partenza (SELECT-AXIS 1 e 2) non avevano la potenza statistica necessaria per permettere tali confronti. Sono necessari, pertanto, studi ulteriori che valutino cut-off di durata dei sintomi più brevi, che abbiano periodi di follow-up più lunghi e che utilizzino un approccio statistico coerente per valutare se esista una finestra di opportunità per cambiare gli outcome a lungo termine dei pazienti con malattia axSpA all’esordio.
Biblliografia
Navarro-Compán V et al. Efficacy of upadacitinib in subgroups of patients with axial spondyloarthritis with early versus established disease. RMD Open 2025;11:e005110. doi: 10.1136/rmdopen-2024-005110
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