Tumore al seno HR+/HER2- avanzato: il Serd orale camizestrant centra la fase III nel trattamento di prima linea
Il trattamento del tumore al seno HR+/HER2- in fase avanzata potrebbe presto beneficiare di una nuova opzione terapeutica grazie a camizestrant, un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) sviluppato da AstraZeneca. I risultati dello studio clinico di fase III SERENA-6 hanno mostrato un miglioramento significativo nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) quando il farmaco è stato somministrato in combinazione con un inibitore CDK4/6 nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale (HR) e HER2-negativo, i cui tumori presentano una mutazione ESR1 emergente.
Gli endpoint secondari chiave del tempo alla seconda progressione della malattia (PFS2) e della sopravvivenza globale (OS) non erano ancora maturi al momento di questa analisi ad interim. Tuttavia, la combinazione di camizestrant ha dimostrato una tendenza al miglioramento della PFS2. Lo studio proseguirà come previsto per valutare ulteriormente gli endpoint secondari chiave.
Camizestrant: un SERD di nuova generazione
Camizestrant è un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) di nuova generazione, con elevata potenza d’azione e capacità di antagonizzare completamente il recettore degli estrogeni (ER). Questa molecola è attualmente oggetto di studio in diversi trial clinici di fase III, tra cui SERENA-6, SERENA-4, CAMBRIA-1 e CAMBRIA-2, con l’obiettivo di esplorarne la sicurezza e l’efficacia sia in monoterapia che in combinazione con altri farmaci.
I dati preclinici hanno mostrato una forte attività anti-tumorale su diversi modelli sperimentali, compresi quelli con mutazioni attivanti del recettore ER. Inoltre, lo studio di fase II SERENA-2 ha dimostrato che camizestrant ha migliorato la PFS rispetto a fulvestrant, indipendentemente dallo stato mutazionale di ESR1 o dal precedente utilizzo di inibitori CDK4/6. Lo studio di fase I SERENA-1 ha evidenziato un buon profilo di tollerabilità e un potenziale antitumorale promettente, sia in monoterapia che in combinazione con palbociclib, ribociclib o abemaciclib.
SERENA-6: metodologia e risultati
SERENA-6 è uno studio clinico di fase III, randomizzato e in doppio cieco, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di camizestrant in combinazione con un inibitore CDK4/6 (palbociclib [Ibrance], ribociclib [Kisqali] o abemaciclib [Verzenio]) rispetto a un inibitore dell’aromatasi (anastrozolo o letrozolo) sempre in combinazione con un CDK4/6 inibitore, in pazienti con tumore al seno HR+/HER2- avanzato o metastatico con mutazione emergente ESR1.
Il trial ha arruolato 315 pazienti adulti con diagnosi istologica confermata di carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-, già sottoposti a un trattamento di prima linea con un inibitore dell’aromatasi e un CDK4/6 inibitore. Il principale endpoint dello studio è la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dallo sperimentatore. Tra gli endpoint secondari, invece, figurano la sopravvivenza globale (OS) e la PFS2 (progressione della malattia dopo il secondo trattamento).
I risultati preliminari hanno dimostrato che l’utilizzo di camizestrant dopo l’emergenza della mutazione ESR1 ha portato a un ritardo significativo nella progressione della malattia, estendendo il beneficio della terapia endocrina di prima linea.
Il panorama competitivo e le alternative emergenti
Attualmente, elacestrant di Menarini è l’unico SERD orale approvato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario avanzato ER+/HER2- e mutazione ESR1, dopo la progressione della malattia con almeno una linea di terapia endocrina. Tuttavia, diverse aziende stanno sviluppando nuove opzioni terapeutiche per competere in questo ambito.
Eli Lilly, ad esempio, ha recentemente riportato risultati positivi per il suo SERD imlunestrant, che nello studio di fase III EMBER-3 ha migliorato significativamente la PFS sia in monoterapia sia in combinazione con abemaciclib. Inoltre, Roche sta portando avanti gli studi di fase III persevERA ed evERA con il suo SERD sperimentale giredestrant, con dati attesi tra il 2025 e il 2026.
Parallelamente, Pfizer sta avanzando con lo sviluppo di vepdegestrant (ARV-471), un degradatore selettivo della proteina ER sviluppato in collaborazione con Arvinas. Questo farmaco si distingue per un meccanismo d’azione innovativo, con un elevato potenziale nella terapia combinata con CDK4/6 inibitori.
Prospettive future di camizestrant
Lo studio SERENA-6 ha evidenziato che l’approccio con camizestrant potrebbe rappresentare un importante avanzamento per i pazienti con tumore al seno HR+/HER2- con mutazione ESR1, offrendo una nuova strategia terapeutica in grado di prolungare i benefici del trattamento endocrino.
Al momento dell’analisi ad interim, i dati relativi alla sopravvivenza globale (OS) e alla progressione della malattia dopo il secondo trattamento (PFS2) erano ancora immaturi, ma si è osservata una tendenza positiva nella PFS2. Gli studi continueranno per approfondire questi aspetti e per raccogliere ulteriori dati che potrebbero consolidare il ruolo di camizestrant come terapia endocrina di riferimento.
Con un mercato altamente competitivo e un crescente numero di opzioni terapeutiche in fase avanzata di sviluppo, la ricerca nel campo del carcinoma mammario continua a evolversi, offrendo ai pazienti nuove opportunità di trattamento sempre più personalizzate ed efficaci.