I dati preliminari di uno studio hanno mostrato che l’associazione con letrozolo di atirmociclib (PF-07220060) ha prodotto una promettente attività antitumorale
Il carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi (HR+) e HER2-negativo rappresenta una delle principali sfide terapeutiche in oncologia. In questo contesto, l’inibizione selettiva delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK4/6) ha trasformato il trattamento della malattia, migliorando la sopravvivenza libera da progressione quando combinata con la terapia endocrina.
Recentemente, i dati preliminari di uno studio di fase 1/2a hanno mostrato che l’associazione con letrozolo di atirmociclib (PF-07220060), un inibitore selettivo di CDK4 di nuova generazione, ha prodotto una promettente attività antitumorale e un profilo di sicurezza favorevole nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- naive alla terapia per la malattia avanzata. Inoltre, lo studio ha analizzato l’effetto del farmaco su biomarcatori molecolari associati alla resistenza ai trattamenti endocrini, ampliando la comprensione del suo potenziale terapeutico.
Meccanismo d’azione di atirmociclib
Atirmociclib è un inibitore selettivo della chinasi ciclina-dipendente 4 (CDK4), una proteina coinvolta nella progressione del ciclo cellulare dalla fase G1 alla fase S. L’iperattivazione della via CDK4/6 è un meccanismo comune nei tumori HR+/HER2-, contribuendo alla proliferazione incontrollata delle cellule tumorali. L’uso di atirmociclib in combinazione con letrozolo, un inibitore dell’aromatasi, mira a bloccare la crescita tumorale in due modi: riducendo la produzione di estrogeni e impedendo la progressione del ciclo cellulare. Dati preclinici suggeriscono che la maggiore selettività di atirmociclib per CDK4 rispetto a CDK6 possa tradursi in un profilo di sicurezza migliorato rispetto ad altri inibitori della stessa classe.
Dati clinici e profilo di sicurezza
Lo studio in corso (NCT04557449) ha coinvolto 34 pazienti, trattate con atirmociclib (300 mg due volte al giorno) e letrozolo (2,5 mg una volta al giorno). L’analisi preliminare ha evidenziato un tasso di risposta globale (ORR) del 58,8%, con tutte le risposte confermate come risposte parziali (PR). Il tasso di beneficio clinico (CBR), che include sia l’ORR sia la malattia stabile per almeno 24 settimane, ha raggiunto il 94,1%. Il tempo mediano di risposta è stato di 3,7 mesi, mentre la durata mediana della risposta non è stata ancora raggiunta. L’analisi esplorativa dei dati ha anche mostrato una riduzione significativa del DNA tumorale circolante nelle pazienti che hanno risposto al trattamento.
Dal punto di vista della sicurezza, gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAEs) sono stati riportati nell’82,4% delle pazienti, con eventi di grado ≥3 osservati nel 41,2% dei casi. La neutropenia (61,8%) è risultata l’evento più comune, seguita da leucopenia (41,2%), anemia (23,5%) e linfopenia (20,6%). Tuttavia, l’incidenza di neutropenia di grado ≥3 è rimasta relativamente bassa (23,5%), senza segnalazioni di eventi avversi di grado 4 o 5. Il farmaco ha mostrato una buona tollerabilità, con solo il 2,9% delle pazienti costrette a interrompere il trattamento. La gestione degli eventi avversi ha incluso riduzioni della dose e interruzioni temporanee, strategie che hanno permesso di mantenere un’elevata intensità relativa della dose (>90% in circa l’85% delle pazienti).
Prospettive future
L’efficacia di atirmociclib sembra indipendente dallo stato mutazionale di PIK3CA/AKT1/PTEN, un aspetto che potrebbe ampliarne l’impiego a una popolazione più ampia di pazienti. Il tasso di risposta nelle pazienti con mutazioni in questi geni è stato del 61,5%, mentre nelle pazienti senza mutazioni è stato del 53,3%. Il beneficio clinico si è mantenuto elevato in entrambi i gruppi. Inoltre, sono in corso valutazioni per comprendere meglio il potenziale di atirmociclib nelle pazienti con resistenza acquisita agli inibitori CDK4/6 di prima generazione. Alla luce di questi risultati incoraggianti, è previsto l’avvio di studi di fase 3 per valutare ulteriormente l’efficacia e la sicurezza di atirmociclib in combinazione con la terapia endocrina standard nel carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-.
Bibliografia
• Giordano A, Magallanes M, Xu B, et al. “The next-generation CDK4-selective inhibitor atirmociclib (PF-07220060) in combination with letrozole as first-line treatment in patients with HR+/HER2– metastatic breast cancer”. Presentato al: 42nd Annual Miami Breast Cancer Conference. 6-9 marzo 2025; Miami Beach, FL. Poster 32.
• Istituto Nazionale dei Tumori. “Atirmociclib: nuove prospettive terapeutiche per il carcinoma mammario metastatico”.
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