Uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine ha riportato i risultati promettenti della prima terapia prenatale con risdiplam per l’atrofia muscolare spinale
Uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine ha riportato i risultati promettenti della prima terapia prenatale per l’atrofia muscolare spinale (SMA). Più di due anni dopo la nascita, il bambino trattato non ha mostrato segni identificabili di SMA.
Richard Finkel e colleghi del St. Jude Children’s Research Hospital di Memphis, Tennessee, hanno descritto il caso di un bambino trattato in utero con risdiplam. Questo farmaco, approvato per il trattamento della SMA in pazienti pediatrici e adulti, è stato somministrato quotidianamente per via orale.
La SMA è causata da livelli ridotti di proteina SMN dovuti a delezioni o mutazioni del gene SMN1. Un gene quasi identico, SMN2, produce bassi livelli di proteina SMN funzionale.
Il risdiplam è un modificatore di splicing pre-mRNA SMN2 progettato per aumentare e mantenere i livelli di proteina SMN centralmente e perifericamente. È uno dei tre farmaci approvati per la SMA, insieme a nusinersen e onasemnogene abeparvovec.
Nel caso del St. Jude, il bambino era a rischio di SMA di tipo 1, una forma grave della malattia, a causa della storia familiare, ed era stata effettuata un’amniocentesi. I test mostrarono assenza di copie del gene SMN1 e la presenza di due copie del gene SMN2, predittive di SMA di tipo 1. Se non trattata, la SMA di tipo 1 porta a una progressiva debolezza muscolare che conduce alla morte.
Screening neonatale per SMA: progressi e nuove sfide
Lo screening neonatale per la SMA è stato implementato negli Stati Uniti dal 2018, e tutti e 50 gli Stati ora lo praticano. Sebbene lo screening neonatale abbia permesso di trattare precocemente i neonati con SMA e di ottenere migliori risultati motori, potrebbe non essere sufficiente per alcuni bambini.
«Anche con lo screening neonatale e l’identificazione dei bambini con SMA subito dopo la nascita, e con l’avvio tempestivo di uno dei tre farmaci approvati dalla FDA per la SMA, è evidente che una parte sostanziale di questi bambini — principalmente quelli con il genotipo predittivo di SMA di tipo 1 — rimane indietro nello sviluppo motorio e, in alcuni casi, ha limitazioni nell’alimentazione e nello stato respiratorio» spiegano Finkel e colleghi.
«Questa osservazione, insieme ai dati neuropatologici che indicano che il processo neurodegenerativo nella SMA inizia in fase prenatale, ha generato l’idea di iniziare il trattamento in utero» aggiungono.
Il primo case study
«L’obiettivo principale di questo primo studio di caso era dimostrare la fattibilità della terapia prenatale con uno di questi farmaci, generare dati di sicurezza e raccogliere dati clinici e sui biomarcatori che potessero suggerire un miglioramento dell’efficacia rispetto all’inizio del trattamento postnatale» specificano Finkel e colleghi.
In questo caso singolo approvato dalla FDA, i ricercatori hanno somministrato risdiplam per via orale alla madre alla dose di 5 mg/die durante le ultime 6 settimane di gravidanza. La madre è stata monitorata settimanalmente per effetti collaterali legati al farmaco e il feto è stato monitorato per crescita, attività e sviluppo anatomico tramite ecografia.
Il risdiplam è stato successivamente somministrato per via orale al neonato 8 giorni dopo la nascita e continua a essere somministrato quotidianamente fino ad oggi (a 30 mesi di età, febbraio 2025).
L’evoluzione post-natale del neonato trattato in utero
Il neonato appariva normale alla nascita, ma è stato identificato in fase post-natale con un soffio cardiaco dovuto a un difetto del setto ventricolare, che si è risolto.
Il neonato presenta ipoplasia del nervo ottico e asimmetria del tronco encefalico, con ritardi correlati nella visione e nello sviluppo generale. Le informazioni sul risdiplam indicano che il farmaco può causare danni fetali in gravidanza, ma le anomalie in questo caso sono state considerate antecedenti all’esposizione al risdiplam.
Ad oggi, non sono emerse caratteristiche di SMA, inclusi ipotonia, debolezza, areflessia o fascicolazione, secondo quanto riportato da Finkel e colleghi. Gli studi sulla funzione motoria, l’ecografia muscolare e gli studi elettrofisiologici sono stati eseguiti ogni 6 mesi e hanno mostrato uno sviluppo normale dei nervi periferici e dei muscoli per l’età del bambino.
Lo studio di caso potrebbe stimolare ulteriori discussioni nella comunità SMA riguardo alla possibilità di perseguire ulteriormente il trattamento prenatale in studi clinici formali, osservano Finkel e colleghi.
Bibliografia
Finkel RS, Hughes SH, Parker J, et al. Risdiplam for Prenatal Therapy of Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2025 Feb 19. doi: 10.1056/NEJMc2300802. Epub ahead of print. leggi