Stando ai risultati di uno studio pubblicato su ARD, talidomide sarebbe in grado di prevenire efficacemente le ricadute di malattia IgG-4 correlata (IgG4-RD)
Stando ai risultati di uno studio pubblicato su ARD, talidomide sarebbe in grado di prevenire efficacemente le ricadute di malattia IgG-4 correlata (IgG4-RD), superando i suoi effetti collaterali. Tali risultati suggeriscono che talidomide potrebbe configurarsi come una potenziale opzione terapeutica sicura per la prevenzione delle recidive di malattia, in parallelo con la riduzione degli steroidi nella IgG4-RD.
Razionale e disegno dello studio
La malattia IgG4 correlata (IgG4-RD) rappresenta una condizione reumatica rara recentemente definita, con caratteristiche proprie delle condizioni autoimmuni; a livello istopatologico, la sua presenza è identificata dalla presenza di un denso infiltrato linfoplasmacellulare e da fibrosi nei tessuti coinvolti.
La IgG4-RD può essere suddivisa in quattro fenotipi, ovvero tipologie diverse, in base all’organo/i interessato/i:
• Pancreato-epato-biliare: interessa uno o più organi tra pancreas, vie biliari e fegato. Il pancreas è l’organo più comunemente colpito dalla IgG4-RD
• Retroperitoneale +/- aortite: interessa il pericardio, il cuore, l’aorta, il retroperitoneo e il mediastino
• Testa e collo: dopo il pancreas, la regione della testa e del collo è la seconda sede più comune della IgG4-RD. La malattia può colpire il cranio, i seni paranasali, la tiroide, l’ipofisi, le orbite, le meningi e l’orecchio e, a differenza delle altre tipologie di IgG4, colpisce uomini e donne allo stesso modo
• Mikulicz/sistemica: definita dall’ingrossamento (spesso simmetrico) delle ghiandole lacrimali, parotidee, sottomandibolari e occasionalmente salivari sublinguali
Questi disturbi hanno le seguenti caratteristiche in comune:
• infiammazione
• fibrosi tissutale, formazione e accumulo di tessuto fibroso negli organi
• aumento delle plasmacellule IgG4-positive
Tipicamente, la remissione dell’IgG4-RD può essere indotta con glucocorticoidi (GC). Tuttavia, le recidive di malattia sono frequentemente osservate dopo la sospensione di questi farmaci (in percentuali comprese tra il 34% e il 58%).
Nonostante diversi studi abbiano dimostrato che la somministrazione continua di GC a basso dosaggio possa aiutare ad attenuare le recidive di malattia, è noto come l’impiego prolungato di GC, anche a basse dosi, possa comportare l’insorgenza di effetti avversi tra cui diabete, dislipidemia, osteoporosi, ipertensione e infezioni.
Per questi motivi, si impone la necessità di identificare agenti farmacologici alternativi, in grado di bilanciare efficacia e tollerabilità, favorendo la riduzione d’impiego degli steroidi e persino il raggiungimento di un regime terapeutico a “steroidi zero” durante la fase della terapia di mantenimento.
Talidomide, noto agente teratogeno durante la gravidanza, è stato recentemente rivalutato come farmaco clinicamente efficace per il trattamento del mieloma multiplo (MM), una neoplasia ematologica caratterizzata dall’espansione monoclonale di plasmacellule anormali derivate da cellule B del centro germinativo posteriore, grazie ai suoi effetti immunomodulatori, che derivano principalmente dalla degradazione selettiva dei fattori di trascrizione delle cellule B (IKZF1 e IKZF3), la cui espressione o funzione disregolata è stata strettamente correlata anche alle patologie autoimmuni.
Proprio alla luce delle potenziali somiglianze nelle caratteristiche proliferative linfoplasmacellulari tra MM e IgG4-RD, nonché dei postulati effetti terapeutici della talidomide nel modulare le risposte autoimmuni, in questo nuovo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ci si è proposti l’obiettivo di chiarire gli effetti terapeutici sul mantenimento della remissione della malattia e valutare il profilo di sicurezza e il rapporto beneficio-rischio della talidomide in condizioni di “steroidi zero” dopo l’induzione standard della remissione nei pazienti con IgG4-RD.
Disegno dello studio e risultati principali
Lo studio – multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo – ha reclutato pazienti in stato di malattia attiva e li ha randomizzati in 2 gruppi (gruppo 1: GCs+talidomide; gruppo 2: GCs+placebo) secondo uno schema 1:1. L’outcome primario del trial era rappresentato dal tasso di recidive di malattia al mese 12, mentre tra gli outcome secondari vi erano il tasso di remissione della malattia al mese 12 e l’incidenza di eventi avversi (AE).
Dei 60 pazienti inizialmente reclutati nello studio e sottoposti a trattamento assegnato dalla randomizzazione, 57 (29 afferenti al gruppo GC+talidomide e 28 al gruppo GC+placebo) hanno portato a termine il trattamento secondo il protocollo).
Passando ai risultati, è emerso che i tassi di recidive nei gruppi GC+talidomide e GC+placebo al mese 12 erano rispettivamente pari al 13,8% e al 67,8%. In entrambi i gruppi di trattamento è stato osservato un tasso di risposta del 100%, mentre i tassi di remissione dei gruppi GC+talidomide e GC+Placebo sono stati rispettivamente del 75,8% e del 32,1%.
In 35 partecipanti allo studio sono stati registrati 49 AE, di cui 4 classificati di grado moderato e 45 di grado lieve.
Da ultimo, l’analisi rischio-beneficio basata sulla valutazione dei tassi di recidive di malattia e di AE di grado moderato nei 12 mesi di follow-up ha totalizzato un NNT (number needed to treat) di 2 e un NNH (number needed to harm) di 8 per il trattamento con talidomide.
Riassumendo
In conclusione, talidomide potrebbe rappresentare un trattamento efficace e sicuro nella prevenzione delle recidive di malattia IgG4-RD in condizioni di utilizzo “zero” di steroidi.
I risultati suggeriscono il possibile ruolo patogeno delle proteine a valle del complesso CRL4 (CUL4-RBX1-DDB1)–CRBN (cereblon), che è il bersaglio della talidomide, nell’IgG4-RD che merita ulteriori approfondimenti in nuovi studi focalizzati sui meccanismi d’azione alla base dell’effetto del farmaco.
Infine, last but not least, il farmaco sembra essere anche dotato di proprietà “steroid-sparing” nella prevenzione delle recidive della malattia IgG4-RD.
Ciò detto, i ricercatori non hanno nascosto alcuni limiti metodologici dello studio, quali la dimensione relativamente piccola del campione di pazienti e la mancata identificazione di una strategia in grado di predire la risposta terapeutica della talidomide.
Di qui la necessità di condurre ulteriori studi su larga scala e di studi basati sulla biologia sistematica e computazionale per promuovere il progresso nello sviluppo di farmaci ottimizzati per il trattamento della IgG4-RD.
Nicola Casella
Bibliografia
Chen Y et al. Thalidomide can effectively prevent relapse in IgG4-related disease outweighing its side effects: a multicentre, randomised, double-blinded, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis. 2025 Feb 15:S0003-4967(25)00182-7. doi: 10.1016/j.ard.2025.01.033. Epub ahead of print. PMID: 39956699.
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