Sia nei pazienti con malattia di Crohn sia in quelli con colite ulcerosa efficacia e sicurezza di un nuovo farmaco, l’anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato duvakitug
Lo studio RELIEVE UCCD, di fase 2b i cui risultati sono stati presentati al recente congresso della ECCO (European Crohn’s and colitis organisation), ha evidenziato sia nei pazienti con malattia di Crohn che in quelli con colite ulcerosa efficacia e sicurezza di un nuovo farmaco, l’anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato duvakitug che agisce con un meccanismo best in class legandosi al recettore del TL1A (death receptor 3-DR3) e bloccando la sua azione amplificatrice dell’infiammazione.
TL1A è una citochina pro-infiammatoria implicata nella patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali (IBD), appartenente alla superfamiglia del TNF, ha un ruolo centrale nella patogenesi di queste malattie, agendo a monte rispetto al TNF stesso.
Essa si lega al suo recettore DR3 per amplificare i segnali immunitari e mediare la fibrosi. Inoltre, TL1A interagisce con un secondo recettore, il recettore “decoy” (DcR3), il cui legame porta alla neutralizzazione e rimozione di TL1A.
L’obiettivo terapeutico è quindi inibire selettivamente la via TL1A-DR3 senza compromettere il legame con DcR3 e a tal fine è stato sviluppato duvakitug.
Lo studio RELIEVE UCCD
RELIEVE UCCD è uno studio di fase 2b, randomizzato, in doppio cieco, di 14 settimane, con intervallo di dose, per determinare l’efficacia, la sicurezza, la farmacocinetica e la tollerabilità di duvakitug negli adulti con colite ulcerosa (UC) o malattia di Crohn (CD) da moderata a grave. Un aspetto particolarmente innovativo di questo trial, raro in questo campo sottolineano gli autori, è il disegno a “basket”, che ha permesso di valutare, in un unico protocollo, pazienti affetti sia da malattia di Crohn sia da colite ulcerosa.
È anche il primo e unico studio di fase 2 randomizzato, in cieco e controllato con placebo ad indagare l’impatto di TL1A nel Crohn. Nello studio, i pazienti che soddisfacevano i criteri di inclusione pre-specificati sono stati randomizzati a ricevere una di due dosi di duvakitug o placebo, somministrati ogni due settimane per via sottocutanea, in un rapporto 1:1:1 per ciascuna indicazione (UC o CD) stratificata in base alla precedente esposizione a terapie avanzate per le IBD per 14 settimane.
La coorte UC comprendeva adulti con malattia moderatamente o gravemente attiva con risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza alle precedenti terapie convenzionali e/o avanzate (AT). La coorte CD comprendeva adulti con malattia moderatamente o gravemente attiva con risposta inadeguata documentata, perdita di risposta o intolleranza alle terapie convenzionali e/o avanzate (AT).
Gli endpoint primari di efficacia erano il numero di partecipanti che hanno mostrato remissione clinica (come definito dal punteggio Mayo modificato) nella coorte UC o il numero di partecipanti che hanno mostrato risposta endoscopica (come definito dal punteggio endoscopico SES-CD per CD) nella coorte CD. Lo studio ha incluso siti negli Stati Uniti, in Europa, in Israele e in Asia.
La coorte sulla malattia di Crohn
La coorte sul Crohn ha incluso pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con malattia di Crohn moderatamente o gravemente attiva, valutata tramite l’indice CDAI (220-450) e il punteggio SES-CD (≥6 o ≥4 per malattia ileale). Non vi erano restrizioni sul numero di terapie avanzate pregresse. Dopo sei settimane di screening, i pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi: alto dosaggio, dose di carico di 2250 mg sottocutanei seguita da 900 mg ogni 2 settimane; basso dosaggio, 450 mg sottocutanei ogni 2 settimane; placebo, dose di carico seguita da placebo ogni 2 settimane.
L’endpoint principale era la risposta endoscopica a settimana 14, definita come riduzione ≥50% del punteggio SES-CD. La stratificazione ha considerato diagnosi e storia terapeutica.
Dei 138 pazienti randomizzati (46 per gruppo), il tasso di completamento è stato dell’80% per placebo e basso dosaggio, e del 93% per il dosaggio elevato. Le caratteristiche di base erano bilanciate, con un’età media di 39 anni e una durata media della malattia di 11 anni. Circa il 43% era naive a terapie avanzate, mentre il 14% aveva ricevuto tre o più trattamenti, spesso anti-TNF.
La risposta endoscopica è stata: 33% nel gruppo placebo; 26% nel gruppo a bassa dose (incremento relativo del 33%); 48% nel gruppo a 900 mg (incremento del 35% rispetto al placebo).
L’analisi bayesiana ha indicato una probabilità a posteriori del 94% per la superiorità del basso dosaggio e oltre il 99% per l’alto dosaggio.
Nei pazienti con terapie avanzate pregresse, la risposta endoscopica era del 4% con placebo, 11% con bassa dose e 48% con alta dose. Nei naive, il tasso era simile per entrambi i dosaggi (47%) rispetto al 23% del placebo (incremento del 20-25%).
Tra gli endpoint secondari: la remissione endoscopica era 9% (placebo), 17,7% (bassa dose), 26% (alta dose); la remissione clinica ha visto un incremento del 10-15% rispetto al placebo; la risposta clinica, un incremento del 20% rispetto al placebo e PR2, una riduzione significativa del tasso placebo con effetto del 20% in più per entrambi i dosaggi.
Gli eventi avversi gravi (AES) sono stati 5 (placebo), 6 (bassa dose) e 1 (alta dose). Questi includevano infezioni (COVID, bronchiti, herpes simplex) e un caso di ascesso perianale (placebo). Gli eventi avversi di interesse specialistico sono stati 4 (placebo), 5 (bassa dose) e 3 (alta dose), senza effetti dose-dipendenti o segnali di sicurezza preoccupanti. Gli eventi più comuni includevano anemia, mal di testa e febbre, generalmente autolimitanti.
In conclusione, duvakitug ha dimostrato un’efficacia clinicamente rilevante nella malattia di Crohn, con una risposta endoscopica significativamente superiore al placebo. Gli endpoint clinici ed endoscopici secondari hanno confermato l’efficacia del trattamento, evidenziando un chiaro effetto dose-risposta. Il profilo di sicurezza è risultato favorevole, senza eventi avversi preoccupanti. Gli autori sottolineano che questi risultati supportano lo sviluppo clinico avanzato di duvakitug come potenziale nuova opzione terapeutica per i pazienti con malattia di Crohn moderata o grave.
La coorte nella colite ulcerosa
Nella coorte UC dello studio RELIEVE UCCD, il 36% (dose da 450 mg) e il 48% (dose da 900 mg) dei pazienti trattati con duvakitug hanno raggiunto l’endpoint primario di remissione clinica (mMS) alla settimana 14 rispetto al 20% trattato con placebo; i tassi aggiustati per placebo erano del 16% (dose da 450 mg) e del 27% (dose da 900 mg) (p=0,050 e 0,003, rispettivamente).
Inoltre, sono stati osservati tassi di remissione clinica più elevati per entrambe le dosi di duvakitug rispetto al placebo sia nei sottogruppi di pazienti con esperienza di terapia avanzata (AT) che in quelli naïve alla AT.
I risultati principali evidenziano per i pazienti AT-experienced: 29% (450 mg) e 36% (900 mg), con percentuali aggiustate per placebo del 22% (450 mg) e 29% (900 mg). Per quelli AT-naïve: 39% (450 mg) e 53% (900 mg), con percentuali aggiustate per placebo del 12% (450 mg) e 26% (900 mg).
Sono stati anche analizzati ulteriori endpoint e precisamente la risposta clinica (mMS): 81% (450 mg) e 70% (900 mg) rispetto al 52% trattato con placebo; il miglioramento endoscopico (MES): 45% (450 mg) e 50% (900 mg) rispetto al 23% trattato con placebo.
Inoltre, il miglioramento della mucosa istologico-endoscopica (HEMI): 30% (450 mg) e 33% (900 mg) rispetto al 16% trattato con placebo.
Il prof. Walter Reinisch, dell’Università di Medicina di Vienna e ricercatore principale dello studio RELIEVE UCCD e ricercatore principale dello studio RELIEVE UCCD ha commentato: “I pazienti, molti dei quali hanno trascorso anni in un ciclo ricorrente di remissione e ricaduta, hanno atteso a lungo opzioni migliori per il trattamento della colite ulcerosa. Siamo molto incoraggiati dalla risposta significativa al trattamento, rispetto al placebo, osservata nello studio, sia nei pazienti naïve alla terapia avanzata che in quelli esperti”.
OP040-Duvakitug (TEV-48574), an anti-TL1a monoclonal antibody, demonstrates efficacy and favourable safety as an induction treatment in adults with moderately to severely active Crohn’s disease: results from a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled dose-ranging, basket trial (RELIEVE UCCD). Berlino, 19-22 febbraio 2025