Uno studio innovativo, pubblicato su ARD, ha identificato cinque sottotipi molecolari di lupus utilizzando un algoritmo di clustering basato sull’espressione genica dell’RNA
Uno studio innovativo, pubblicato su ARD (1), ha identificato cinque sottotipi molecolari di lupus utilizzando un algoritmo di clustering basato sull’espressione genica dell’RNA. Applicando questa tecnica ai dati di un trial di fase 2b su iberdomide, un farmaco in corso di sviluppo clinico nel trattamento del lupus, è stato osservato che solo due sottogruppi rispondono alla terapia, aprendo la strada a trattamenti più mirati. Questo approccio potrebbe rivoluzionare la gestione del lupus, permettendo di selezionare i pazienti più idonei alle terapie e monitorare l’efficacia dei farmaci tramite biomarcatori molecolari.
Razionale d’impiego di iberdomide e obiettivi dello studio
La regolazione dei molteplici pathway dell’immunità innata e adattativa subisce profonde alterazioni in presenza di lupus. I fattori di trascrizione Ikaros e Aiolos influenzano lo sviluppo e l’omeostasi delle cellule del sistema immunitario e sono implicate nella predisposizione genetica al lupus.
Nello specifico, Ikaros induce lo sviluppo delle cellule B e delle cellule dendritiche plasmacitoidi, che sono le principali produttrici di interferone di tipo 1. Aiolos, invece, funge da supporto alla differenziazione delle cellule B. Gli RNAm per i geni che codificano Ikaros (IKZF1) e Aiolos (IKZF3) sono sovraespressi nei pazienti con lupus.
Iberdomide è un modulatore ad elevata attività di cereblon, un componente che si lega al complesso proteico cullin-RING E3 ubiquitina ligasi 4, promuovendo:
– l’ubiquitinazione (Ndr: modificazione post-traduzionale di una proteina dovuta al legame covalente di uno o più monomeri di ubiquitina. Tale legame porta, solitamente, alla degradazione della proteina stessa)
– la degradazione proteasomale di Ikaros e Aiolos (Ndr: il proteasoma è un complesso di proteasi ATP-dipendenti che degradano all’interno della cellula le proteine aberranti, attraverso reazioni di proteolisi. Le proteine da degradare sono contraddistinte dal loro legame con l’ubiquitina).
Tra gli effetti immunomodulatori attribuiti a iberdomide vi sono l’aumento dei livelli di IL-2 e la riduzione dei livelli di citochine pro-infiammatorie, la differenziazione delle cellule B e la produzione di auto-anticorpi. Uno studio clinico di fase 2 sull’iberdomide (2) ha dimostrato la sua efficacia nel trattamento di soggetti con lupus eritematoso sistemico (LES).
D’altro canto, è stata osservata una risposta al trattamento con iberdomide, misurata dallo SLE Responder Index 4 (SRI-4), con una dimensione dell’effetto del 19%, a suggerire che l’eterogeneità degli individui reclutati nello studio ha influito sulla risposta alla terapia con il farmaco sperimentale.
In questo nuovo studio, è stata effettuata una stratificazione molecolare dei pazienti dello studio con iberdomide per determinare i loro endotipi molecolari di base.
Gli obiettivi erano i seguenti: (1) determinare gli endotipi basati sull’espressione genica degli soggetti che rispondevano al trattamento con iberdomide; (2) analizzare l’impatto di questo agente immunomodulante sui profili di espressione genica dei soggetti affetti da LES nel corso delle 24 settimane dello studio.
Disegno dello studio e risultati principali
Campioni di sangue intero prelevati da 276 donne affette da LES coinvolte nella sperimentazione di fase 2b del farmaco iberdomide sono stati analizzati tramite sequenziamento dell’RNA, seguito da un’analisi della variazione dei set genici (GSVA) utilizzando 32 moduli genetici informativi.
Un’analisi di clustering non supervisionato con il metodo K-means ha suddiviso le pazienti in gruppi distinti (endotipi) sulla base delle caratteristiche molecolari al momento dell’inizio dello studio. Successivamente, sono state confrontate le variazioni dell’espressione genica indotte dal trattamento nei diversi endotipi.
Passando ai risultati, l’analisi dei punteggi GSVA nei campioni di sangue ha individuato cinque gruppi di pazienti (endotipi A-E), caratterizzati da livelli variabili di anomalie molecolari associate ad un’attività immunitaria più intensa. Le risposte cliniche significative al trattamento con iberdomide, valutate tramite l’indice SLE Responder Index 4 (SRI-4), si sono osservate esclusivamente nei pazienti appartenenti agli endotipi C ed E.
Nei pazienti dell’endotipo E che avevano risposto al trattamento, le principali modifiche geniche hanno riguardato moduli associati alle cellule T regolatorie (Treg), alle cellule B e all’interferone. Invece, nei pazienti dell’endotipo C, la risposta al trattamento è risultata correlata a moduli genici legati a proteine mal ripiegate, alla fosforilazione ossidativa e a cellule T anergiche/attivate.
In conclusione
Nel complesso, questo studio ha dimostrato che un nuovo approccio di clustering non supervisionato, basato su parametri molecolari per suddividere i soggetti con lupus in endotipi molecolari distinti, può fornire informazioni essenziali sulle anomalie che contribuiscono all’infiammazione e alla disfunzione del sistema immunitario a livello individuale.
L’identificazione di soggetti con profili molecolari indicativi di una risposta clinica offre la possibilità di arricchire gli studi clinici, selezionando i soggetti più responsivi, e di scegliere pazienti per terapie specifiche nella pratica clinica. La determinazione di biomarcatori molecolari indicativi di effetti farmacodinamici e di risposte specifiche per ciascun sottogruppo, necessari per ottenere una risposta clinica, apre la possibilità di monitorare l’impatto molecolare di un farmaco per ottimizzare la gestione di una terapia farmacologica – una strategia di medicina personalizzata che potrebbe fare la differenza nella gestione futura della cura del lupus.
Bibliografia
1. Bachali P et al. Responsiveness of systemic lupus erythematosus subjects to iberdomide based on molecular endotypes. Ann Rheum Dis. 2025 Feb 27:S0003-4967(25)00197-9. doi: 10.1016/j.ard.2025.01.044. Epub ahead of print. PMID: 40021405.
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